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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2024/04/18

海洋由来放線菌培養液からの新規 MAC 症治療薬マビントラマイシンの発見 New

論文タイトル
Mavintramycin A is a promising antibiotic for treating Mycobacterium avium complex infectious disease
論文タイトル(訳)
海洋由来放線菌培養液からの新規 MAC 症治療薬マビントラマイシンの発見
DOI
10.1128/aac.00917-23
ジャーナル名
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
巻号
Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol. 68, No. 3
著者名(敬称略)
細田 莞爾、茂野 聡、大城 太一、供田 洋 他
所属
北里大学 薬学部 微生物薬品製造学教室
著者からのひと言
Mycobacterium avium complex (MAC) 症は、罹患者数、死亡者数ともに増加傾向にあり、我が国の Priority Pathogens Lists で最も緊急性の高い Priority 1 に指定されるなど、公衆衛生上の問題として注目されている感染症です。一方で、MAC 症のみを対象とした治療薬はなく、新薬開発も十分ではありません。今回私たちが発見したマビントラマイシンは、MAC 菌選択的な抗菌スペクトルを示し、in vivo でも有効性を示しました。本物質は、MAC 症治療薬シードとして社会実装に向けた創薬展開が期待されます。

抄訳

Mycobacterium avium complex (MAC) 症は、非結核性抗酸菌である M. avium および M. intracellulare により引き起こされる感染症である。その治療薬は限定され、それらの 1 年以上の併用投与から耐性菌の出現も問題となり、新規治療薬の開発が強く求められている。本研究では、スクリーニング方法として、抗 MAC 活性を示した微生物培養液を LC-MS ネットワークを用いて既存化合物と重複の少ない候補培養液を選択する手法を用いた。その結果、海洋由来放線菌の培養抽出液より、新規マビントラマイシン (mavintramycin) 群を発見した。特に、成分A (MMA) は既存の MAC 症治療薬に匹敵する抗菌活性を示し、さらには薬剤耐性菌を含む M. avium 臨床分離株に対しても優れた抗菌活性を示した。作用機序解析より、MMA は M. avium の 23S リボソームを標的とし、タンパク質合成を阻害した。また、カイコおよびマウスを用いた in vivo 感染モデルでも、MMA の有効性を確認した。このように MMA は、既存薬とは異なる作用機序を有し、in vivo でも有効性を示したことから、新たな MAC 症治療薬シードとして有望であり、今後の創薬展開が期待される。

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2024/04/16

コルチコトロフ腫瘍における、腫瘍浸潤免疫細胞(TIICs)に対するコルチゾール暴露環境の影響 New

論文タイトル
Effects of the Cortisol Milieu on Tumor-Infiltrating Immune Cells in Corticotroph Tumors
論文タイトル(訳)
コルチコトロフ腫瘍における、腫瘍浸潤免疫細胞(TIICs)に対するコルチゾール暴露環境の影響
DOI
10.1210/endocr/bqae016
ジャーナル名
Endocrinology
巻号
Endocrinology, Volume 165, Issue 4, April 2024, bqae016
著者名(敬称略)
神澤 真紀 福岡 秀規 他
所属
神戸大学医学部附属病院 糖尿病・内分泌内科

抄訳

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による免疫関連副作用により生じる下垂体炎ではACTH単独障害が多いことから、ACTH産生細胞はリンパ球による細胞障害を受けやすい事が推測される。このことに着目し、我々はACTH産生下垂体腫瘍(ACTHoma)にICIを用いた腫瘍免疫治療が期待できると仮説をたて、その効果を予測する腫瘍浸潤免疫細胞(TIICs)について、手術検体病理標本を免疫組織化学的に検討した。しかしACTHomaは他の下垂体腫瘍と比較してもCD8陽性細胞浸潤が少なかった。これが高コルチゾール環境による影響かを明らかにするため、術前メチラポン投与による高コルチゾール是正の有無と、コルチコトロフ由来非機能性腫瘍の3郡で比較検討したところCD4陽性細胞は特に高コルチゾール環境で抑制されていることが示された。一方ACTHomaに浸潤する腫瘍関連マクロファージはほとんどがM2マクロファージであり、その数はコルチゾールレベル、腫瘍サイズと正の相関を示した。本研究で我々は、ACTHomaは高コルチゾール血症非依存性に免疫学的”cold”な状態であることを明らかにした。一方で、腫瘍浸潤CD4陽性細胞数およびM2マクロファージ数はコルチゾール環境の影響を受けていることを見出した。ACTHomaに対してICI治療は抵抗性を示す可能性が高いが、高コルチゾールも考慮した更なる打開策を考える必要がある。

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2024/04/15

レジオネラ肺炎において喀痰培養のレジオネラ属菌検出率は非膿性痰と膿性痰で同等である New

論文タイトル
Identification rate of Legionella species in non-purulent sputum culture is comparable to that in purulent sputum culture in Legionella pneumonia
論文タイトル(訳)
レジオネラ肺炎において喀痰培養のレジオネラ属菌検出率は非膿性痰と膿性痰で同等である
DOI
10.1128/jcm.01665-23
ジャーナル名
Journal of Clinical Microbiology
巻号
Journal of Clinical Microbiology Vol. 62, No. 4
著者名(敬称略)
伊藤 明広 他
所属
大原記念倉敷中央医療機構 倉敷中央病院 呼吸器内科
著者からのひと言
レジオネラ肺炎患者は喀痰を症状として訴えることが少なく、これまで喀痰の質による培養検査の有用性は検討されてきませんでした。本検討結果より、非膿性痰であっても抗レジオネラ活性の抗菌薬投与前あるいは投与24時間以内であれば50%以上でレジオネラ属菌を検出可能であったことが判明し、臨床的に非常に重要な結果であると思います。そのため、レジオネラ肺炎を疑う際には抗レジオネラ活性抗菌薬投与とともに喀痰の質にはこだわらず可能な限り喀痰採取の上レジオネラの培養を提出していただきたいと思います。

抄訳

レジオネラ属菌は、重症肺炎の主要な起炎菌のひとつであり、早期診断による適切な治療が予後改善のために重要である。レジオネラ肺炎の早期診断において、尿中抗原検査キットが頻用されているが、レジオネラ肺炎診断のゴールドスタンダードは喀痰培養からのレジオネラ属菌の検出である。これまでレジオネラ肺炎における喀痰の質と喀痰の質別でのレジオネラ検出率に関する報告はなかった。本検討では、喀痰検査を提出したレジオネラ肺炎患者104名において、膿性痰であるGeckler 4/5の患者は8名と少なく、喀痰の質別のレジオネラ検出率はGeckler 1/2で57.1%、Geckler 3/6で50.0%、Geckler 4/5で50.0%と有意差を認めず同等の検出率であった(P=0.86)。レジオネラ属菌の検出率に影響する因子を多変量解析で検討したところ、喀痰培養前の抗レジオネラ活性を有する抗菌薬の投与(OR 0.26, 95%CI 0.06-0.91)、肺炎重症度分類のPSI class IV以上(OR 2.57, 95%CI 1.02-6.71)、ICU入室(OR 3.08, 95%CI 1.06-10.09)が有意に影響していた。また、抗レジオネラ活性を有する抗菌薬投与から喀痰検査提出までの時間とレジオネラ属菌検出率を検討したところ、抗菌薬投与なしあるいは抗菌薬投与24時間以内では24時間以降と比較し有意に検出率が高かった(55.8% vs 11.1%, P=0.04)。レジオネラ肺炎を疑う場合、可能な限り喀痰を採取し検体の質によらず培養を行うべきである。

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2024/04/04

オートファジーは保存期間中のシロイヌナズナ種子の胚乳の品質を管理し発芽能力を維持する

論文タイトル
Autophagy maintains endosperm quality during seed storage to preserve germination ability in Arabidopsis
論文タイトル(訳)
オートファジーは保存期間中のシロイヌナズナ種子の胚乳の品質を管理し発芽能力を維持する
DOI
10.1073/pnas.2321612121
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
Proceedings of the National Academy of Sciences Vol. 121 No. 14
著者名(敬称略)
篠崎 大樹 吉本 光希 他
所属
明治大学 農学部生命科学科 環境応答生物学研究室
著者からのひと言
種子が保存中に受けるダメージに適応するための新規機構を明らかにし、発芽能力が失われる要因について新たな一面を見出しました。発芽能力を保ったまま種子を長期保存する技術は、農業的に重要なテクノロジーです。高い発芽活性を有した種子を保存しておくことは、食糧危機への対策として有効です。また、多種多様な種子を保存しておくことは遺伝資源の確保に繋がり、新規品種作出の際に貴重な研究リソースとなります。本研究の成果をさらに発展させることで、種子を長期間保存する技術開発につながることが考えられ、地球と人類社会への貢献が期待されます。

抄訳

植物の種子が長期間の保存の後にも発芽するためには、保存中に受けるストレスに対処する必要があります。本研究では、細胞内自己成分分解系「オートファジー」が種子の発芽能力維持に寄与していることを明らかにしました。長期間保存した種子の発芽率を調べ、オートファジー不能植物 (atg変異体) の種子は、野生型に比べ発芽能力が大幅に低下することを見出しました。興味深いことに、この発芽出来なくなったatg変異体の種子において、周囲を覆う胚乳と種皮を除去すると、その胚は成長できることが明らかになりました。続いて、保存期間中に胚乳でオートファジーが行われていることが判明しました。また、長期保存したatg変異体種子の胚乳は8割以上が死細胞であったのに対し、野生型ではその値が1割未満にとどまっていることが明らかになりました。オートファジーは保存中の種子の胚乳細胞を正常な状態を保てるようにメンテナンスすることで、発芽能力の維持に貢献していると考えられます。

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2024/03/26

IL-27はミトコンドリア代謝の最適化を介して濾胞性ヘルパーNKT細胞の分化を制御する

論文タイトル
IL-27 regulates the differentiation of follicular helper NKT cells via metabolic adaptation of mitochondria
論文タイトル(訳)
IL-27はミトコンドリア代謝の最適化を介して濾胞性ヘルパーNKT細胞の分化を制御する
DOI
10.1073/pnas.2313964121
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
Proceedings of the National Academy of Sciences Vol.121 No.9
著者名(敬称略)
上井 康寛 林﨑 浩史 金城 雄樹 他
所属
東京慈恵会医科大学 細菌学講座
著者からのひと言
肺炎球菌タンパク質・糖脂質ワクチン接種後早期におけるGr-1陽性細胞のIL-27産生は、糖脂質刺激により活性化したNKT細胞が産生するインターフェロンγ(IFNγ)に依存していました。NKTFH細胞への分化の誘導が活性化NKT細胞自身によって制御されていることは興味深い機序と思われます。NKT細胞の活性化は他のワクチンへの応用も可能と考えられ、感染症のみならず、他の疾患の予防や治療への応用の可能性も期待されます。

抄訳

肺炎球菌は肺炎や髄膜炎の主な起炎菌である。近年、現行ワクチンに含まれない血清型の感染が増加していることから、幅広い感染防御効果をもたらすワクチンが求められている。私達は肺炎球菌に幅広く発現するタンパク質をワクチン抗原とし、ナチュラルキラーT(NKT)細胞を活性化する糖脂質をアジュバントとした新規ワクチンの免疫応答を解析した。NKT細胞は糖脂質刺激により、一部が濾胞性ヘルパーNKT(NKTFH)細胞となりB細胞の抗体産生を増強するが、NKTFH細胞の分化機構は解明されていなかった。本研究にて、ワクチン投与後にNKT細胞近傍に局在するGr-1陽性細胞がNKT細胞増殖とNKTFH細胞分化に寄与することを明らかにした。また、Gr-1陽性細胞はワクチン投与後早期にインターロイキン-27(IL-27)を産生することを見出し、IL-27がNKT細胞のミトコンドリア代謝を促進することで、NKTFH細胞分化に必要なエネルギー獲得をもたらすことが分かった。さらに、IL-27によるNKTFH細胞の誘導は本ワクチンによる肺炎球菌感染防御において重要であることを示した。NKT細胞による免疫応答の増強効果を活かした新規肺炎球菌ワクチン開発への応用が期待される。

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2024/02/22

生きたマウス脳における内在性神経伝達物質受容体の生体直交型化学標識

論文タイトル
Bioorthogonal chemical labeling of endogenous neurotransmitter receptors in living mouse brains
論文タイトル(訳)
生きたマウス脳における内在性神経伝達物質受容体の生体直交型化学標識
DOI
10.1073/pnas.2313887121
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
Proceedings of the National Academy of Sciences Vol.121 No.6
著者名(敬称略)
野中 洋 浜地 格 他
所属
京都大学 大学院工学研究科 合成・生物化学専攻
著者からのひと言
本技術は、原理的にはマウスだけでなく、他の生物種に対しても適用可能です。遺伝学的な方法論では標識困難なマーモセットなどの霊長類を含めた多くの生物種に対しての展開も期待できます。さらに、これまでに確立されたモデル動物実験系にそのまま適用可能であり、病態と受容体動態の関連性などが明らかになることも期待できます。また本技術は、たんぱく質の動態や寿命の解析にとどまらず、今後さまざまな機能性分子の導入により、動物個体内における天然のたんぱく質の機能解明に役立つとも考えられ、研究を進めています。

抄訳

研究グループは、これまで遺伝子操作を必要としない、内在性タンパク質の化学標識法である「リガンド指向性化学」を開発してきました。本法は、リガンドとタンパク質との相互作用と化学反応とを組み合わせた共有結合による標識が可能です。今回、この手法が生きたマウスの脳でも綺麗に進行することを実証し、遺伝子操作なしにマウス脳内の内在性神経伝達物質受容体(AMPA、NMDA、mGlu1、GABA受容体)を化学標識することに初めて成功しました。標的受容体を蛍光色素で標識した後に、透明化処理し全脳3Dイメージングや、膜表面に出ている活性な受容体の分解寿命の解析が可能となりました。さらに、本手法を用いて、生後発達期マウス脳内のAMPA受容体をパルスチェイス解析することで、一度機能を果たしたAMPA受容体が別の異なった役割を果たすシナプスに移動し再利用されていることを、初めて明らかにしました。

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2024/02/19

ハムスターモデルにおけるレプトスピラの骨格筋への直接侵入が引き起こす非化膿性筋炎

論文タイトル
Non-purulent myositis caused by direct invasion of skeletal muscle tissue by Leptospira in a hamster model
論文タイトル(訳)
ハムスターモデルにおけるレプトスピラの骨格筋への直接侵入が引き起こす非化膿性筋炎
DOI
https://doi.org/10.1128/iai.00420-23
ジャーナル名
Infection and Immunity
巻号
Infection and Immunity, Ahead of Print
著者名(敬称略)
宮原 敏 他
所属
産業医科大学 医学部 微生物学
著者からのひと言
レプトスピラ症は、世界中で報告される人獣共通感染症です。1915年に病原体であるLeptospira interrogansが日本で発見されましたが、病態や病原因子については未だ不明な点が多く残されています。本研究は、レプトスピラ症の筋病変について、免疫応答ではなく、細菌の直接感染によって筋肉が破壊されることを明らかにしました。筋病変は腎障害をもたらすため、レプトスピラ症の主な死因である腎不全の予防に、早期の抗菌薬投与が重要であることを示しています。

抄訳

筋肉痛はレプトスピラ感染症の一般的な症状である。剖検では、筋線維の変性・壊死や、マクロファージ、リンパ球主体の炎症細胞浸潤が報告されているが、詳細な病態は不明である。本研究は、レプトスピラが筋肉に直接感染するのか、また浸潤した炎症細胞が筋線維の破壊に関与しているのかを、ハムスターモデルを用いて検証した。Leptospira interrogans serovar Manilae UP-MMC-SM株を皮下感染させたハムスターは、接種部位に隣接する大腿部にヒトと同様の非化膿性筋炎を示した。免疫蛍光染色により、損傷した筋線維を取り囲むレプトスピラが認められた。感染したハムスターにクロドロン酸を投与すると、組織内の菌量に影響を与えることなく、筋組織へのマクロファージ浸潤が減少した。クロドロン酸で処理した感染ハムスターでは筋壊死が依然として観察され、血清クレアチンキナーゼ値はコントロールと比較して有意な変化はなかった。これらの結果は、レプトスピラが接種部位から筋組織に侵入すると筋線維を破壊し、非化膿性筋炎を引き起こすが、浸潤マクロファージは筋破壊には寄与しないことを示唆している。

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2024/02/19

東南極ドロンニングモードランドのインホブデから発見された、異常な爪を持ち有性生殖するオニクマムシ類の新種

論文タイトル
A New Species of Bisexual Milnesium (Eutardigrada: Apochela) Having Aberrant Claws from Innhovde, Dronning Maud Land, East Antarctica
論文タイトル(訳)
東南極ドロンニングモードランドのインホブデから発見された、異常な爪を持ち有性生殖するオニクマムシ類の新種
DOI
https://doi.org/10.2108/zs220085
ジャーナル名
Zoological Science
巻号
Zoological Science, 40(3):246-261 (2023)
著者名(敬称略)
鈴木 忠 他
所属
慶應義塾大学医学部・生物学教室
著者からのひと言
こんなに枝分かれした爪を持つオニクマムシは東南極からしか見つかっておらず非常に珍しいのです。じつは第5次南極地域観測隊(1960–62)による生物調査の頃から、その存在は知られていたのですが、60年以上経過して、やっと新種として発表できました。本種を含む南極産オニクマムシのいくつかは、系統樹の中程に現れます。その祖先種はジュラ紀にゴンドワナ大陸の真ん中で生まれたようです。ゴンドワナの分裂と大陸移動に伴って、オニクマムシ類が多種に分かれ、全世界に拡散していったという歴史が見えてきました。

抄訳

南極昭和基地の南西約120 kmに位置するインホブデ露岩域の生物調査(2015)において発見されたオニクマムシの1新種をMilnesium rastrumとして記載した。オニクマムシ類は4対の各肢先に2本の細長い爪(第1爪)と2本の短い爪(第2爪)を持つ。これまで世界中から記載された40種以上の第2爪は通常2〜3本に分枝した鉤爪となり、2種のみが4分枝を持つが、今回記載された種では4〜7本に分枝する。また、オスの1標本が得られたことと、1頭のメスの100日以上にわたる飼育中に産卵を伴わない2度の脱皮が観察されたことから、本種の繁殖はオスを必要とする有性生殖であることが示唆された。本種から得られた遺伝子配列(18S rRNA, 28S rRNA, ITS-2, COI)とデータベースから得られるMilnesium類の遺伝子配列を用いて生物系統地理的な解析を行なった。

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2024/02/02

中枢性尿崩症治療薬、デスモプレシン口腔内崩壊錠の1日投与量に影響する臨床的要因

論文タイトル
Clinical Factors Affecting Daily Dosage of Desmopressin Orally Disintegrating Tablets in Arginine Vasopressin Deficiency
論文タイトル(訳)
中枢性尿崩症治療薬、デスモプレシン口腔内崩壊錠の1日投与量に影響する臨床的要因
DOI
10.1210/clinem/dgad694
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
巻号
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgad694
著者名(敬称略)
星野 良朋 竹下 章 他
所属
虎の門病院 内分泌代謝科(内分泌部門)

抄訳

【背景】 中枢性尿崩症(AVP欠乏症:AVP-D)の治療に、デスモプレシン口腔内崩壊錠(ODT)が広く使用されている。しかし、その効果には個人差があり、投与量は通常、開始用量に対する効果に基づき漸増され決定されている。
【目的】様々な臨床所見とODTの1日投与量との関係を検討し、ODT投与量に影響を及ぼす因子を明らかにする。
【方法】 この後方視的研究では、AVP-Dの成人患者209例を対象とした。患者には患者用指導箋を用いてODTを舌下服用後30分間は飲食を制限するよう指導した。ODTの用量漸増は入院下に行われ、尿量、体重、血清Na値を綿密にモニタリングした。退院時のODTの1日投与量に関連する臨床因子を同定するために、多変量線形回帰分析を実施した。また、退院後、当院でフォローした134例の1年後の投与量を評価した。
【結果】 退院時のODTの1日投与量の中央値は90μg(IQR 60-120μg)であった。多変量解析にて、性別・年齢・推定クレアチニンクリアランス(eCCr)が1日投与量に関連する有意な因子であり、eCCrが最も強い影響を及ぼすことが明らかとなった。退院後、当院でフォローアップを行った患者134例中AVP-Dが軽快した患者を除く114例を対象とすると81例(71%)が1年後も同じ投与量を継続していた。
【結論】 安全かつ安定したAVP-Dの補充療法を行うため、患者教育による適切な舌下投与のもと、性別・年齢・eCCrを考慮しODTの1日投与量を決定することが大切である。

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2024/01/30

Decitn-2欠損はマクロファージからの炎症性サイトカイン分泌を促進し、グルコース応答性インスリン分泌を障害する

論文タイトル
Dectin-2 Deficiency Promotes Proinflammatory Cytokine Release From Macrophages and Impairs Insulin Secretion
論文タイトル(訳)
Decitn-2欠損はマクロファージからの炎症性サイトカイン分泌を促進し、グルコース応答性インスリン分泌を障害する
DOI
10.1210/endocr/bqad181
ジャーナル名
Endocrinology
巻号
Endocrinology, Volume 165, Issue 1, January 2024, bqad181
著者名(敬称略)
藤田 政道 宮澤 崇 他
所属
九州大学大学院医学研究院 病態制御内科学講座

抄訳

膵島炎症は糖尿病の発症に重要な役割を果たしている。我々は膵島炎症に重要な役割を果たす膵島マクロファージに、C型レクチン受容体の一つであるDectin-2(D2)が発現することを見出した。糖代謝におけるD2の役割を明らかにするため、D2欠損マウスの表現型を解析した。D2欠損マウスは、野生型(WT)マウスと比較して耐糖能異常を呈し、単離膵島のグルコース応答性インスリン分泌(GSIS)が有意に低下し、β細胞機能障害を認めた。また、D2欠損マウスの膵島では炎症が起こり、マクロファージの浸潤が増加した。D2欠損マウスのマクロファージは炎症性の形質を示し、IL-1αやIL-6などの炎症性サイトカインの分泌が増加しており、特にIL-1シグナル経路を介してβ細胞機能不全とGSIS低下をもたらすことを明らかにした。本研究は、D2が膵島炎症の病態形成に関与する可能性を示唆している。

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