抄訳
マイクロサテライト配列の伸長を原因とする疾患群において、RNA foci形成とリピート関連非AUG依存性翻訳（RAN翻訳）が認められるが、その病態メカニズムはこれまで不明であった。我々は脊髄小脳失調症31型（SCA31）の原因である伸長UGGAAリピート（UGGAA exp）を発現するショウジョウバエモデルを作製し、RNA fociとリピート関連翻訳によるPPR蛋白質の蓄積を伴って神経変性を起こすことを示した。そして、運動ニューロン疾患の原因となるRNA結合蛋白質TDP-43、FUS、hnRNPA2B1がUGGAA exp RNAと結合し、ミスフォールディングを抑制してPPR翻訳を調節するRNAシャペロンとして機能して、ショウジョウバエにおけるUGGAA expを介する毒性を抑制することを発見した。さらに、毒性のない短いUGGAAリピートRNAは、運動ニューロン疾患モデルショウジョウバエモデルにおける変異TDP-43などのRNA結合蛋白質の凝集、神経毒性を抑制した。以上の結果から、RNAとRNA結合蛋白質間の機能的なクロストークにより、両者のバランスが調整されており、マイクロサテライト伸長病とRNA結合蛋白質プロテインノパチーの両病態の関連性が示唆された。