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2018/10/15

出芽酵母におけるジヒドロキシアセトンの毒性はメチルグリオキサールの形成を介して発揮される:アクチン極性と核分裂への影響

論文タイトル
Toxicity of dihydroxyacetone is exerted through the formation of methylglyoxal in Saccharomyces cerevisiae: effects on actin polarity and nuclear division
論文タイトル(訳)
出芽酵母におけるジヒドロキシアセトンの毒性はメチルグリオキサールの形成を介して発揮される:アクチン極性と核分裂への影響
DOI
10.1042/BCJ20180234
ジャーナル名
Biochemical Journal Portland Press
巻号
Vol. 475 No. 16 (2637-2652)
著者名(敬称略)
野村 亘, 井上 善晴
所属
京都大学大学院農学研究科 応用生命科学専攻 エネルギー変換細胞学分野

抄訳

 ジヒドロキシアセトン(DHA)は最小のケトースである。DHAはジヒドロキシアセトンキナーゼ(DAK)によりリン酸化されてジヒドロキシアセトンリン酸となり、解糖系に流入する。しかしながら、高濃度のDHAは細胞毒性を示すことが知られている。出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)では、DHAはホルムアルデヒドに変換されて細胞毒性が発揮されるというモデルが提唱されている。これに対しわれわれは、DHAはメチルグリオキサール(MG)に変換されることにより細胞毒性を発揮することを明らかにした。
 MGは主に解糖系から派生する2-オキソアルデヒドである。MGは一つの分子内にケト基とアルデヒド基を持つことから、極めて反応性が高く、MGの代謝異常と種々の疾患(糖尿病、アルツハイマー病、自閉症など)との関連が指摘されている。
 MGを代謝する酵素(グリオキサラーゼI、Glo1;MG還元酵素、Gre2;アルドース還元酵素、Gre3)を破壊したglo1?gre2?gre3株はDHA感受性を示すとともに、DHA処理により細胞内MGレベルが上昇した。しかしながら、DAK1を過剰発現させると、それらの表現型はキャンセルされた。われわれは以前、MGは酵母のアクチンを脱極性化させ、極性成長を阻害すること(Mol. Cell. Biol. 35:1269-1280, 2015)、液胞の脱フラグメント化(肥大化)を引き起こすこと(J. Biol. Chem. 292:15039-15048, 2017)を明らかにしているが、glo1?gre2?gre3株をDHAで処理するとアクチンの脱極性化や液胞の脱フラグメント化が誘導され、これらの表現型はいずれも、DAK1の過剰発現によりキャンセルされた。さらに今回、glo1?gre2?gre3株をDHAで処理すると、核分配が阻害されることを見いだした。同様の表現型はMG処理によっても起こった。このとき、核は肥大化した液胞に押されて芽の近傍で成長軸に対して扁平な形態を示すものの、芽(娘細胞)には分配されないことを明らかにした。われわれは、このような扁平な核形態をjellybean-like shape nucleus(ジェリービーンのような形態の核)と命名した。
 以上のことから、酵母におけるDHAによる細胞毒性は、細胞内でDHAがMGに変換され、生じたMGがアクチンを脱極性化して細胞極性を失わせるとともに、核分配を阻害することに起因していると結論した。

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