抄訳
心臓の収縮機能が保たれているにもかかわらず拡張機能が低下する心不全、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）は、高齢化で患者数が増加の一途を辿る中、有効な治療法がほとんど確立されていない。本研究では、ヒトiPS細胞から作製した心筋細胞、心外膜細胞、血管内皮細胞などを組み合わせた三次元心筋組織を用いて、培養組織に高脂肪酸と一酸化窒素の産生を阻害するNOS阻害薬を加えることで、心臓の収縮機能は保たれたまま、拡張機能だけが低下するHFpEF特有の病態を再現した。このモデルでは、BNPの上昇、線維化、カルシウム動態異常、ミトコンドリア障害など、HFpEF患者にみられる特徴が認められた。さらに、このモデルに複数の心不全治療薬を投与した結果、SGLT2阻害薬がこの病態を改善することを見出し、作用機序として、血管内皮細胞におけるeNOS-NO-cGMP-PKGシグナルの回復や、細胞内のNa⁺やCa²⁺過負荷を軽減することで、炎症や心筋障害の改善に寄与することが示唆された。