抄訳
造血幹細胞（HSC）を標的としたゲノム編集は、遺伝性血液・免疫疾患の根治療法として期待されている。しかし、変異遺伝子を正確に修復するノックインでは、効率の低さと編集後のHSC機能の低下が課題である。我々は、Cas9とAAVドナーDNAを用いたマウスHSCのゲノム編集において、ATM阻害剤AZD1390の一過性添加が、過剰なDNA損傷応答とp53依存性アポトーシスを抑制し、ノックイン効率を高めることを見いだした。一次・二次移植実験では長期造血再構築能が保たれ、二次移植後のHSCに占めるノックイン細胞の割合は約0.3％から約40％へ上昇した。さらに、X連鎖重症複合免疫不全症モデルで遺伝子変異を修復し、T細胞・B細胞への分化能の回復を確認した。検証した条件下では、ゲノム異常の増加や特定クローンの過剰な増殖は認められなかった。本成果は、HSCの機能を維持しながら正確な遺伝子修復を行う治療技術の開発につながる。