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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2006/12/14

FRETプローブを用いた、PI3-KによるRalA活性制御の可視化

論文タイトル
Regulation　of　RalA　GTPase　by　phosphatidylinositol　3-kinase　as　visualized　by　FRET　probes
論文タイトル（訳）
FRETプローブを用いた、PI3-KによるRalA活性制御の可視化
DOI
10.1042/BST0340851
ジャーナル名
Biochemical Society Transaction　Portland Press
巻号
October 2006 | vol. 34 | part 5 | 851-854
著者名（敬称略）
吉崎尚良、青木一洋、中村岳史、松田道行
所属
国立循環器病センター研究所　循環器形態部

抄訳

低分子量Gタンパク質は細胞内シグナル伝達機構においてスイッチ分子として働く。その役割は単に、シグナルを中継するだけでなく、細胞内の複数のシグナルを統合したり、分岐したりしている。例えばRalAはRas、Rac、PI3-Kの3つのカスケードからシグナルが入力される。我々は、このような複雑なシグナル伝達カスケードを明らかにするために蛍光共鳴エネルギー移動を応用したバイオセンサーを開発し解析に用いている。我々はこれまでにRasファミリーGタンパク質、リン酸化酵素、リン脂質等のFRETプローブを開発し、上皮増殖因子（EGF）刺激によりRasは形質膜上で緩やかな勾配を持った活性化を示すこと、またRalAは葉状仮足上で限局した活性化しか示さないことを明らかにした。本総説では、EGF刺激により、PI3-Kの代謝産物であるフォスファチジルイノシトール３リン酸(PIP3)は形質膜上で均一に分布すること、それに対しPIP3の代謝産物フォスファチジルイノシトール(3,4)2リン酸[PI(3,4)P2]は細胞辺縁でより高い分布を示すこと、またAktの活性化の局在とタイムコースがPI(3,4)P2の分布の変化と相関することを示し、RalAの限局した活性制御におけるPI(3,4)P2とAktの関与について考察する。そしてRasとPI3-KシグナルはRalGEFで収束しRalAの活性の限局化につながること示す。

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2006/11/24

本態性高血圧患者におけるオステオポンチンと頸動脈硬化

論文タイトル
Osteopontin　and　carotid　atherosclerosis　in　patients　with　essential　hypertension
論文タイトル（訳）
本態性高血圧患者におけるオステオポンチンと頸動脈硬化
DOI
10.1042/CS20060074
ジャーナル名
Clinical Science　Portland Press
巻号
November 2006 | vol. 111 | part 5 | 319-324
著者名（敬称略）
倉田美恵、大蔵隆文、渡邉早苗、福岡富和、檜垣實男
所属
愛媛大学大学院　病態情報内科学

抄訳

生活の欧米化に伴い，動脈硬化性疾患の罹患率が増加している。適切な治療介入のためにはより早期の段階でのリスクの層別化が必要であり，有用なバイオマーカーが求めらる。私たちは，頸動脈エコーで測定した頸動脈内膜中膜複合体壁厚(intima-media thickness)IMTや，Doppler法を用いて測定した相対的拡張期血流速度(拡張期平均血流速度(Vd)/収縮期平均血流速度(Vs))が高血圧性臓器障害の進展と相関することを報告してきた。近年，アルドステロンが血圧上昇のみでなく，炎症を惹起することで動脈硬化を促進していることが明らかになってきた。アルドステロンが誘導する炎症性サイトカインとしてオステオポンチン（OPN）が報告されており，動脈硬化巣において細胞接着，遊走，増殖，炎症性細胞の活性化に関与している。今回私達は有症候性の心血管イベントの既往を持たない76人の高血圧患者において血漿OPN濃度と高血圧性臓器障害との関係を検討した。OPN濃度を中央値で2群にわけ，患者背景を比較したところ，高値群において低値群よりもIMTは肥厚しておりVd/Vsは低下していた。IMT, Vd/Vsはそれぞれ年齢，脈圧，OPNで規定された。また，OPNは年齢，脈圧，LDLコレステロール値などの動脈硬化危険因子との関連を認めなかったが，アルドステロンと正の相関を認めた。さらに，アルドステロンはOPNの独立した規定因子であった。本態性高血圧患者において血漿OPN値が頸動脈硬化と相関したことから，血漿OPN濃度は動脈硬化の指標の一つになると考えられた。

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2006/11/02

アデノベクターに基づいた遺伝子治療用ベクター生産に対するシルクタンパク質セリシンの効果

論文タイトル
Effect　of　the　silk　protein　sericin　on　the　production　of　adenovirus-based　gene-therapy　vectors
論文タイトル（訳）
アデノベクターに基づいた遺伝子治療用ベクター生産に対するシルクタンパク質セリシンの効果
DOI
10.1042/BA20060077
ジャーナル名
Biotechnology and Applied Biochemistry　
巻号
September 2006 | vol. 45 | part 2 | 59-64
著者名（敬称略）
柳原佳奈、寺田聡、三木正雄、佐々木真宏、山田英幸
所属
福井大学工学部 生物応用化学科 分子生物物理研究グループ

抄訳

遺伝子治療においてアデノウイルスベクターは目的遺伝子を運ぶ手段として広く用いられている。アデノベクターは一般的にHEK293細胞を培養することによって生産されており、その培養は非常に高価な定義された無血清培地やウシ胎仔血清(FBS)の添加を必要とする。そのため、高価であり、狂牛病や家畜由来の内因性レトロウイルスのような感染の懸念がある。本論文では、アデノベクター生産のためのFBSの代替添加因子としてカイコ由来タンパク質セリシンを利用することを報告する。293細胞に対するセリシンの増殖促進効果を検討したところ、FBSの効果には劣るものの、0.025～0.4%のセリシン存在下では293細胞は明らかに増殖し、特に0.1％セリシン存在下ではより優れた増殖促進効果が見られた。そこで、0.1%セリシンを用いてアデノベクター生産性の向上を検討した。低力価(MOI 0.03)のアデノベクター pAxCAiLacZを293細胞に感染させアデノベクターを生産させた場合、0.1％セリシン存在下では5％FBS存在下のほぼ3倍高いベクター力価を示した。しかしながら、高力価(MOI 3.7)のアデノベクターを感染させて生産したところ、セリシン存在下ではFBS存在下に比べてわずかに高い力価を示した。この場合、セリシン又はFBS添加培養において生産したアデノベクターの力価が生産の限界であり、生産が飽和に達していたことが示唆される。また、これらのセリシンによるアデノベクター生産性の向上はLacZ活性を測定することによっても検証した。アデノベクター生産性の向上の一つの要因として、セリシンの細胞死保護効果に着目し検討したところ、細胞死の指標であるLDH活性がセリシン添加培養では減少した。この結果より、セリシンによる生産細胞の延命効果が生産性の向上に関与していることが示唆された。これらをふまえて、セリシンはBSEやレトロウイルスような感染の懸念を伴わないアデノベクター生産のための有用で効率的な代替因子であるように思われる。

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2006/09/08

カベオリンはWnt-3a依存性のLRP６の細胞内移行とβ-カテニンの蓄積に必要である

論文タイトル
Caveolin　Is　Necessary　for　Wnt-3a-Dependent　Internalization　of　LRP6　and　Accumulation　of　β-Catenin
論文タイトル（訳）
カベオリンはWnt-3a依存性のLRP６の細胞内移行とβ-カテニンの蓄積に必要である
DOI
10.1016/j.devcel.2006.07.003
ジャーナル名
Developmental Cell　Cell Press
巻号
Developmental Cell | August, 2006 | vol. 11 | no. 2 | 213-223
著者名（敬称略）
山本英樹, 米門秀行, 菊池章
所属
広島大学大学院医歯薬学総合研究科探索医科学講座分子細胞情報学

抄訳

β-カテニンを介するWntシグナル伝達経路（Wnt/β-カテニン経路）は、動物の初期発生や癌の発症や進展において重要な役割を果たしている。一回膜貫通型のWnt受容体low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) はAxinと結合し、Wnt依存性のβ-カテニンの蓄積を促進する。しかし、LRP6の細胞内移行の分子機構やその細胞内移行のβ-カテニン経路の活性化における役割については不明である。今回、私共はLRP6がカベオリンを介して細胞内移行し、LRP6の細胞内小胞輸送を制御する分子がWnt-3a依存性のLRP6の細胞内移行のみならず、β-カテニンの蓄積にも必要であることを見出した。また、Wnt-3a刺激によりLRP6はカベオリンと結合すると共にグリコーゲン合成酵素リン酸化酵素-3β (GSK-3β) によりリン酸化され、Axinとの結合が増強した。さらに、カベオリンはLRP6を介してAxinと複合体を形成することにより、Axinとβ-カテニンの結合を抑制した。したがって、カベオリンはLRP6の細胞内移行やWnt/β-カテニン経路の活性化に重要な役割を果たしていると考えられる。

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2006/08/10

ArfGAPのひとつXGAPは原腸形成においてPARタンパク質の局在化と細胞極性に必要である

論文タイトル
XGAP，　an　ArfGAP，　Is　Required　for　Polarized　Localization　of　PAR　Proteins　and　Cell　Polarity　in　Xenopus　Gastrulation
論文タイトル（訳）
ArfGAPのひとつXGAPは原腸形成においてPARタンパク質の局在化と細胞極性に必要である
DOI
10.1016/j.devcel.2006.04.019
ジャーナル名
Developmental Cell　Cell Press
巻号
Developmental Cell | July, 2006 | vol. 11 | no. 1 | 69-79
著者名（敬称略）
上野直人1, 兵頭-三浦純子1, 山本隆正1, 兵頭亜紀子1
家村俊一郎2, 夏目徹2
日下部杜央3, 西田栄介3
所属
1基礎生物研究所形態形成研究部門
2産業技術総合研究所
3京都大学生命科学研究科

抄訳

我々は、原腸形成における重要な細胞運動「収斂と伸長」の分子メカニ ズムを明らかにするために、過剰発現による原腸形成異常を指標とした 機能スクリーニングを行い、ADPリボシル化因子のGTP分解 酵素活性化タンパク質(ArfGAP）を同定しXGAPと名付けた。XGAPは原腸形成時に活発に運動する背側中胚葉細胞の両端に局在し、そこに細胞突起を限局して形成するために必要であり、それによって「収斂と伸長」に参加する細胞同士の滑り込み運動を促進するのに必要であることが分かった。また、同XGAP活性や細胞内局在には GAP活性自体は必要なく、むしろGAP活性とは直接の関わりのない カルボキシル末端側の構造が必要十分であることも分かった。さらに、XGAPは14-3-3ε、aPKC、Par6といった極性タンパク 質と物理的に相互作用し、それらタンパク質を原腸形成に参加するの細 胞の両端に局在化することが明らかになった。以上のことより、 XGAPはPARタンパク質を細胞内突起を形成する領域に極性化させ、それらを維持することによって収斂と伸長を制御しているものと考えられる。

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2006/07/06

SecMの翻訳アレスト配列の最後に存在するプロリンはリボソームのＡサイトでポリペプチドに取り込まれることなく機能する

論文タイトル
Genetically　Encoded　but　Nonpolypeptide　Prolyl-tRNA　Functions　in　the　A　Site　for　SecM-Mediated　Ribosomal　Stall
論文タイトル（訳）
SecMの翻訳アレスト配列の最後に存在するプロリンはリボソームのＡサイトでポリペプチドに取り込まれることなく機能する
DOI
10.1016/j.molcel.2006.03.033
ジャーナル名
Molecular Cell　
巻号
Molecular Cell | May 19, 2006 | vol. 22 | no. 4 | 545-552
著者名（敬称略）
伊藤 維昭　他
所属
京都大学 ウィルス研究所　細胞生物学研究部門

抄訳

SecMは翻訳途上においてSec分泌装置によって引っ張られない限りその翻訳を完結できない。これはそのアレスト配列F150XXXXWIXXXXGIRAGP166がリボソームの脱出トンネルと相互作用する結果と考えられる。この翻訳伸長アレストの機構を解明するため、in vitro翻訳系（PURE SYSTEM）を用いて、secM mRNA上におけるリボソームの停止位置を決定し、またアレスト状態のpolypeptidyl-tRNAを分析したところ、(i) リボソームはアレストに必須なPro166のコドンがＡサイトに位置した状態で停止すること、(ii) Gly165とPro166間のペプチド結合は形成されていないこと、(iii)アレスト状態の翻訳 複合体はピューロマイシンの作用を受けない（Ａサイトはprolyl-tRNAにより 占められている）ことが示された。secM mRNA上に遺伝情報として書き込まれているPro166コドンは、「ポリペプチドの一部としてのプロリンをコード して いる」以外に、「リボソーム活性中心で、ポリペプチド鎖に組み込まれることなく伸長抑制に寄与するProlyl-tRNAをコードしている」ことにその生物学的 使命（分泌 モニター）の重要な部分がある。フリーのaminoacyl-tRNAをＡ−サ イトにリクルートする段階で役割を果たす遺伝情報の存在は興味深い。

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2006/06/22

Rho-キナーゼの二量体化による活性制御とファスジルによる阻害の分子機構

論文タイトル
Molecular　mechanism　for　the　regulation　of　Rho-kinase　by　dimerization　and　its　inhibition　by　fasudil
論文タイトル（訳）
Rho-キナーゼの二量体化による活性制御とファスジルによる阻害の分子機構
DOI
10.1016/j.str.2005.11.024
ジャーナル名
Structure　Cell Press
巻号
Structure | March 14, 2006 | vol. 14 | no. 3 | 589-600
著者名（敬称略）
箱嶋　敏雄　他
所属
奈良先端科学技術大学院大学 構造生物学分野（情報生命科学専攻）

抄訳

Rho-キナーゼは細胞骨格を調節する鍵酵素であり，血管系や神経系疾患の治療における有望な薬物標的タンパク質である．他の一般的なタンパク質キナーゼと異なり，Rho-キナーゼはアミノ酸配列上，キナーゼドメイン前後の余分のペプチド領域であるN-伸長領域とC-伸長領域をもち，これら両者ともが活性に必須である．しかし，なぜそれらが活性に必要なのかは全く不明であった．今回明らかにした活性型のRho-キナーゼの結晶構造により，一方のN-伸長領域が，もう一方のC-伸長領域を巻き込みながら，二量体を形成することが明らかとなった．この構造の構築により，C-伸長領域にある疎水性モチーフのキナーゼドメインのN-ローブへの結合が可能となり，触媒活性に重要なへリックスCが正しい位置にくる．結合した阻害剤ファスジルは，大きく構造を変化させており，キナーゼドメインの部分的な構造変化をした触媒部位との相互作用も，結果的に，変化している．

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2006/06/08

Na+/H+交換体制御因子NHERFのERMタンパク質による認識の構造的基盤

論文タイトル
Structural　Basis　for　NHERF　Recognition　by　ERM　Proteins
論文タイトル（訳）
Na+/H+交換体制御因子NHERFのERMタンパク質による認識の構造的基盤
DOI
10.1016/j.str.2006.01.015
ジャーナル名
Structure　Cell Press
巻号
Structure | April 11, 2006 | vol. 14 | no. 4 | 777-789
著者名（敬称略）
箱嶋　敏雄　他
所属
奈良先端科学技術大学院大学 構造生物学分野（情報生命科学専攻）

抄訳

Na+/H+交換体制御因子NHERFはイオンチャネルや受容体を，ERMタンパク質への結合を介してアクチン細胞骨格へ繋ぎ止めるのに鍵となるアダプタータンパク質である．NHERFはERMタンパク質のFERMドメインに結合するが，接着分子に見つかっているFERMドメインへの結合に特徴的なモチーフ-1配列をもたない．今回のラデキシンFERMドメインとNHERF-1またはNHERF-2のC-末端ペプチドとの複合体結晶構造は，モチーフ-1と異なる 13残基のMDWxxxxx(L/I)Fxx(L/F)（モチーフ-2）配列に特異的なペプチド結合部位がFERMドメイン上存在することを明らかにした．この新規なモチーフ-2は，FERMドメインのサブドメインCとの疎水的な結合のために両親媒性のαらせんを形成する．両結合部位は完全には重なっていないが，モチーフ-2の結合は，サブドメインCに誘導適合のコンホメーション変化を起こし，接着分子との結合を妨害する．我々の研究は，膜タンパク質と細胞骨格の間の多彩なERMタンパク質による連結の構造的事例を提供している．

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2006/05/25

感染性ロタウイルスの2本鎖RNAゲノムへの部位特異的変異の導入のためのリバースジェネティクス系

論文タイトル
Reverse　genetics　system　for　introduction　of　site-specific　mutations　into　the　double-stranded　RNA　genome　of　infectious　rotavirus
論文タイトル（訳）
感染性ロタウイルスの2本鎖RNAゲノムへの部位特異的変異の導入のためのリバースジェネティクス系
DOI
10.1073/pnas.0509385103
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences　National Academy of Sciences
巻号
PNAS | March 21, 2006 | vol. 103 | no. 12 | 4646-4651
著者名（敬称略）
谷口孝喜　他
所属
藤田保健衛生大学医学部ウイルス・寄生虫学講座

抄訳

ゲノムが10～12本の2本鎖RNAからなるレオウイルス科の一員であるロタウイルスのリ バースジェネティクス系の開発に成功した。この系は、細胞質中に人工的なウイルス mRNAを供給するために、組み換えワクチニアウイルス由来のT7RNAポリメラーゼを利用 した。ヘルパーウイルス（ヒトロタウイルスKU株）の重感染により、細胞質中に転写 された、サルロタウイルスSA11株の完全長のVP4 mRNAがcDNA由来のSA11 VP4 RNA セグ メントを有したKU株を基本としたトランスフェクタントウイルスに含まれることにな る。真正のSA11 VP4 RNA遺伝子を有するトランスフェクタントウイルスに加え、さら に、SA11 VP4 ゲノム中の遺伝子マーカーとして、２つの制限酵素切断部位の両方また は一方を破壊するためにサイレント変異を導入した3種の感染性ロタウイルストランス フェクタントも本法で作成した。ロタウイルスのゲノムを人工的に操作することがで きることにより、ロタウイルスの複製と病原性の理解度を深める とともに、弱毒ワク チンベクターの構築のための方法として有用であろう。

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2006/05/11

NIK-333はヒトT細胞白血病ウイルス型感染T細胞株や成人T細胞白血病細胞のNF-κBシグナル経路を阻害し、細胞増殖を抑制する。

論文タイトル
NIK-333　inhibits　growth　of　human　T-cell　leukemia　virus　type　I-infected　T-cell　lines　and　adult　T-cell　leukemia　cells　in　association　with　blockade　of　nuclear　factor-κB　signal　pathway
論文タイトル（訳）
NIK-333はヒトT細胞白血病ウイルス型感染T細胞株や成人T細胞白血病細胞のNF-κBシグナル経路を阻害し、細胞増殖を抑制する。
DOI
10.1158/1535-7163.MCT-05-0434
ジャーナル名
Molecular Cancer Therapeutics　
巻号
Mol Cancer Ther. 2006;5:704-712
著者名（敬称略）
森直樹　他
所属
琉球大学・大学院医学研究科・感染制御医科学専攻 感染分子生物学講座・病原生物学分野

抄訳

成人T細胞白血病（ATL）はヒトT細胞白血病ウイルス型（HTLV-）感染を原因とする難治性の白血病である。また、新規合成レチノイドであるNIK-333は現在、原発性肝がんの術後再発予防効果を検討する臨床試験が行われている。今回、我々はATLの新規治療法を開発する目的で、NIK-333のHTLV-感染T細胞株およびATL患者白血病細胞（ATL細胞）に対する作用を調べた。NIK-333はHTLV-感染T細胞株およびATL細胞の増殖を抑制し、細胞周期のG1期停止とアポトーシスを誘導した。一方、健常人の末梢血単核球の生存に及ぼす影響は軽微であった。NIK-333処理はHTLV-感染T細胞株およびATL細胞のサイクリンD1、サイクリンD2、cIAP2およびXIAPタンパク質の発現を抑制した。さらに、NIK-333はHTLV-感染T細胞株のNF-κB活性を阻害した。免疫不全マウスの皮下にHTLV-感染T細胞株を移植後、100 mg/kgのNIK-333を隔日経口投与したところ、対照群と比べて腫瘍の増殖抑制効果を認めた。今回の我々の研究結果はNIK-333のATL治療薬としての可能性を示すものである。

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