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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2009/10/27

Wnt5タンパク質はマボヤ胚の脊索のインターカレーションに必要である

論文タイトル
Wnt5　is　required　for　notochord　cell　intercalation　in　the　ascidian　Halocynthia　roretzi
論文タイトル（訳）
Wnt5タンパク質はマボヤ胚の脊索のインターカレーションに必要である
DOI
10.1042/BC20090042
ジャーナル名
Biology of the Cell　
巻号
2009｜Vol. 101｜part 11｜645-659
著者名（敬称略）
庭野智子、高鳥直士、熊野 岳、西田宏記
所属
大阪大学大学院理学研究科生物科学専攻発生生物学研究室

抄訳

多くの動物の胚は発生中に体が前後に長くなっていく。これは、胚細胞が左右から正中面に向けて移動し、互いの間に入り込んでいく収斂と伸張運動 によっている。Wntタンパク質はこの細胞運動に 深く関わっていることが示されてきた。ホヤ胚を使ってWntタンパク質を欠如させたり過剰に産生させたりした結果、尾の中心を貫いている脊索の収斂運動に異常が見られ、細胞が互いの間に入り込ん でいくことができなくなった。また、一部の脊索細胞のみでWntタンパク質を欠如させたり過剰に産生させたりしたモザイク解析の結果は、Wntタンパク質が脊索細胞自体で必要とされ、その作用機構が 細胞自律的であることが示唆された。Wntタンパク質は脊索細胞でオートクライン的に働いているようである。

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2009/10/02

外科的に切除された肝細胞癌（HCC）における拡散強調画像（DWI）―画像上の特徴、見かけの拡散係数（ADC）計測と病理組織学的分化度の比較

論文タイトル
Diffusion-Weighted　Imaging　of　Surgically　Resected　Hepatocellular　Carcinoma:　Imaging　Characteristics　and　Relationship　Among　Signal　Intensity，　Apparent　Diffusion　Coefficient，　and　Histopathologic　Grade
論文タイトル（訳）
外科的に切除された肝細胞癌（HCC）における拡散強調画像（DWI）―画像上の特徴、見かけの拡散係数（ADC）計測と病理組織学的分化度の比較
DOI
10.2214/AJR.08.1424
ジャーナル名
American Journal of Roentgenology　American Roentgen Ray Society
巻号
2009｜Vol. 193｜Issue 2｜438-444
著者名（敬称略）
那須克宏、他
所属
筑波大学大学院人間総合科学研究科疾患制御医学専攻応用放射線医学分野

抄訳

目的：DWIにおけるHCCの信号強度とADCを病理組織学的分化度（以下分化度）と比較すること。
対象と方法：外科的に切除されたHCC 125結節に対してDWIおよびT2WIにおける信号強度を視覚的に3段階に分類し分化度と比較した。ADCと分化度の相関についても検討した。
結果：DWIにおいて周囲肝実質よりも高信号を示したHCCは114結節であった。これはT2WIにおいて同様の高信号を示した結節が90結節であったことに比べて有意に高い頻度であった。分化度が低下するに従ってDWIでの信号が高くなる傾向が見られたが、この傾向はT2WIでは指摘できなかった。HCCの平均ADCは1.43±0.32×10-3 mm2/secであり過去の報告とほぼ同様であった。ADCと分化度との間には有意な相関は指摘できなかった。
結論：HCCの分化度とADCとの間には明らかな相関はないが、DWIにおける信号強度は分化度が低下するほど高くなる傾向が見られた。しかしながらDWIにおける信号強度から分化度を類推するのはオーバーラップの大きさから困難と思われた。

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2009/07/29

DNAマーカーによる栽培イチゴのジェノタイピング法：研究室間共同試験による妥当性確認

論文タイトル
Genotyping　of　Strawberry　(Fragaria　×　ananassa　Duch.)　Cultivars　by　DNA　Markers:　Interlaboratory　Study
論文タイトル（訳）
DNAマーカーによる栽培イチゴのジェノタイピング法：研究室間共同試験による妥当性確認
DOI
0
ジャーナル名
Journal of AOAC INTERNATIONAL　
巻号
2009｜Vol. 92｜Issue 3｜896-906
著者名（敬称略）
國久美由紀、他
所属
独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構野菜茶業研究所業務用野菜研究チーム

抄訳

栽培イチゴ(Fragaria × ananassa Duch.)の品種識別を目的として開発された25のDNAマーカー（Cleavage Amplified Polymorphic Sequence［CAPS］マーカー）について、14研究機関の参画によるブラインド試験を行い、開発技術のジェノタイピング（遺伝子型決定）能力の妥当性を確認した。その結果、12マーカーの感度および特異性は100％、別の12マーカーでは95％以上、残りの1マーカーでは90％以上であることが確認された。このことから、開発されたジェノタイピング法は高い再現性があり、実際に栽培イチゴの品種特定を行う際には有用なツールとなることが示された。本論文は、DNAマーカーによる作物のジェノタイピング法について統計的に妥当性を確認した初めての報告である。

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2009/07/01

毛乳頭細胞によるケラチノサイト増殖に対するWntとandrogenの作用機構

論文タイトル
Keratinocyte　Growth　Inhibition　through　the　Modification　of　Wnt　Signaling　by　Androgen　in　Balding　Dermal　Papilla　Cells
論文タイトル（訳）
毛乳頭細胞によるケラチノサイト増殖に対するWntとandrogenの作用機構
DOI
10.1210/jc.2008-1053
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism　Endocrine Society
巻号
April 2009｜Vol. 94｜Issue 4｜1288-1294
著者名（敬称略）
北川朋子、他
所属
京都府立医科大学大学院医学研究科皮膚科学

抄訳

Wntは形態形成や細胞分化に関与する細胞間シグナル伝達因子の1つであり、毛包形成を促進する。男性ホルモンであるandrogenは部位特異的に毛の成長を退行させることが知られている。そこで、我々はandrogenが発毛促進因子Wntのシグナルを調節し、発毛・脱毛に影響を与えているとの仮説を立てた。毛乳頭細胞とKeratinocyte（KC）の共培養系を確立し、Wnt3aとandrogenの付加によるKC増殖効果を調べた。男性型脱毛症患者由来毛乳頭細胞では、Wnt3aによるKCの増殖促進効果はandrogenによって有意に抑制された。またandrogenは細胞内でのアンドロゲン受容体とWntの下流因子の共核移行を亢進させ、Wntシグナルの下流の転写因子の転写活性を抑制した。また男性型脱毛症患者由来毛乳頭細胞におけるアンドロゲン受容体のたんぱく量は健常者と比べて有意に高値であった。以上より、男性型脱毛症患者由来毛乳頭細胞においては、アンドロゲン受容体の量的・質的な差異が、Wntシグナルの抑制に関与していると示唆された。

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2009/05/18

PHドメインのみから構成されるタンパク質PHLDA3はp53によって制御を受ける新規Akt抑制因子である

論文タイトル
PH　Domain-Only　Protein　PHLDA3　Is　a　p53-Regulated　Repressor　of　Akt
論文タイトル（訳）
PHドメインのみから構成されるタンパク質PHLDA3はp53によって制御を受ける新規Akt抑制因子である
DOI
10.1016/j.cell.2008.12.002
ジャーナル名
Cell　Cell Press
巻号
February 2009｜Vol. 136｜Issue 3｜535-550
著者名（敬称略）
川瀬竜也、大木理恵子、他
所属
国立がんセンター研究所細胞増殖因子研究部

抄訳

多くのがんにおいて、がん遺伝子Aktが活性化していることが知られており、Akt活性化はがん化を強く促進する要因の一つであると考えられている。Aktは正常細胞ではがん抑制遺伝子p53によって、活性化が抑制されている。ところが、がんのほとんどのものではp53の機能不全が認められており、がん細胞ではAktが抑制されなくなっている。
我々は、これまで機能未知であったPHLDA3遺伝子が、p53によって誘導される遺伝子であることを見いだし、PHLDA3がp53によるAkt抑制を担う重要な遺伝子であることを初めて明らかにした。PHLDA3タンパク質は、Aktタンパク質の活性化に必須な細胞膜移行のステップを抑制する機能がある。
がん抑制において、非常に強いがん化能を持つAktの活性を制御することはとても重要である。実際に、PHLDA3の発現を抑制した細胞ではAktの異常な活性化が認められるとともに細胞ががん化していることが示された。さらに、ヒト肺がん（LCNEC）においてPHLDA3遺伝子の高頻度な欠損が認められた。これらのがん組織では正常組織と比較してPHLDA3の発現低下とAkt活性の上昇が認められ、PHLDA3の異常ががん化の原因となっている可能性が考えられた。肺がんを始めとして、ほとんどのがんでAktは異常に活性化している。PHLDA3はAktを直接抑制することができるため、今回得られた知見がこれらのがんの治療や診断法の開発につながることが期待される。

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2009/04/06

硬膜動静脈瘻のシャント部位の同定におけるDynaCT Digital Angiographyの有用性

論文タイトル
Efficacy of DynaCT Digital Angiography in the Detection of the Fistulous Point of Dural Arteriovenous Fistulas
論文タイトル（訳）
硬膜動静脈瘻のシャント部位の同定におけるDynaCT Digital Angiographyの有用性
DOI
10.3174/ajnr.A1395
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology 　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 30, No. 3 (487-491)
著者名（敬称略）
日宇　健 他
所属
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・制御学講座神経病態制御学

抄訳

【目的】硬膜動静脈瘻（DAVF）に対する治療においてシャント部位を特定することが治療戦略上必要不可欠である。脳血管撮影装置SIEMENS製AXIOM dBAから得られるDynaCT digital angiographyの有用性について検討した。
【方法】2006年以降のDAVF連続14症例（海綿静脈洞部7例、横-S状静脈洞部4例、テント部1例、上矢状静脈洞部2例）を対象とした。全例で外頸あるいは内頸動脈本幹からのrotational angiographyを施行し、このデータを用いて非差分画像からDynaCT digital angiographyを作製し、fistula point、feeder、drainerについて2D-DSAと比較検討した。
【結果】DynaCTではいずれも全例で同定され、特にfistula pointは周囲の骨との位置関係まで詳細に確認された。2D-DSAと比較し8例（57%）、12個の有用な情報が得られた。内訳はfistula point（n＝7）、 feeder（n＝1）、retrograde leptomeningeal drainageの同定（n＝1）、drainer（n＝1）、venous anomaly（n＝2）であった。
【結論】DynaCTは空間分解能、密度分解能に優れ、シャント部位を含めたDAVFのすべての血管構築の評価が可能であった。このことはDAVFの血管内治療あるいは直達手術の際に非常に有用であり、また今後シャント部位を特定することで血管内治療におけるtarget embolizationへの応用も期待される。

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2009/03/18

自己免疫性甲状腺疾患の新たな自己抗原：抗ペンドリン抗体

論文タイトル
Pendrin　Is　a　Novel　Autoantigen　Recognized　by　Patients　with　Autoimmune　Thyroid　Diseases
論文タイトル（訳）
自己免疫性甲状腺疾患の新たな自己抗原：抗ペンドリン抗体
DOI
10.1210/jc.2008-1732
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism　Endocrine Society
巻号
February 2009｜Vol. 94｜No. 2｜442-448
著者名（敬称略）
吉田明雄、他
所属
鳥取大学大学院医学系研究科機能再生医科学専攻遺伝子再生医療学講座再生医療学部門

抄訳

ペンドリンは先天性難聴と甲状腺ヨード有機化障害をきたすペンドレット症候群の原因遺伝子である。甲状腺濾胞内膜に存在し、ヨードの甲状腺濾胞内への放出をおこなう。ペンドリンは甲状腺特異蛋白であることから自己免疫性甲状腺疾患の自己抗原となる可能性がある。そこで140人の自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病：100人。橋本病：40人）と80人のコントロール（健常人：50人、甲状腺乳頭癌：10人、SLE：10人、RA：10人）において、血清中の抗ペンドリン抗体を調べた。方法はペンドリンを過剰発現させたCOS-7細胞の抽出蛋白を用い、ウエスタンブロット法で行った。特異性は吸収実験、ペンドリン過剰発現COS-7を用いたフローサイトメトリーで確認した。
その結果、ペンドリン自己抗体は自己免疫性甲状腺疾患の81％に、コントロールの9％に陽性であった（odds ratio＝44、p＜0.0001）。橋本病においては97％、バセドウ病においては74％に陽性であり、健常人ではすべて陰性であった。抗ペンドリン抗体は自己免疫性甲状腺疾患の新たな自己抗体であり、抗サイログロブリン抗体、抗TPO抗体と同様に診断に有用であることが証明された。

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2009/02/20

植物特異的なMCD1はシアノバクテリア由来のMinDと相互作用して葉緑体分裂面を決定する

論文タイトル
Plant-Specific　Protein　MCD1　Determines　the　Site　of　Chloroplast　Division　in　Concert　with　Bacteria-Derived　MinD
論文タイトル（訳）
植物特異的なMCD1はシアノバクテリア由来のMinDと相互作用して葉緑体分裂面を決定する
DOI
10.1016/j.cub.2008.12.018
ジャーナル名
Current Biology　Cell Press
巻号
January, 2009｜Vol. 19｜Issue 2｜151-156
著者名（敬称略）
中西弘充、鈴木健二、壁谷如洋、宮城島進也
所属
理化学研究所　基幹研究所　宮城島独立主幹研究ユニット

抄訳

葉緑体はシアノバクテリアの細胞内共生を起源とし、その分裂にはシアノバクテリアの細胞分裂装置に由来するFtsZリングの形成が必要である。葉緑体のFtsZリングは、バクテリアと同様にMinDおよびMinEタンパク質によって位置決定される。我々は、新たに植物特異的なMULTIPLE CHLOROPLAST DIVISION SITE 1（MCD1）が葉緑体のFtsZリングの位置決定に必要であることを発見した。MCD1とMinDは共に葉緑体分裂に必要で、葉緑体内包膜の分裂面にリング状および表面に分散した点状に局在した。MCD1を欠損するとMinDが分裂面に局在できなくなることから、MinDの局在にはMCD1が必要であることが分かった。Yeast two-hybrid assayの結果、MCD1とMinDが結合することから、植物特異的なMCD1がシアノバクテリアに由来するMinDと直接相互作用することで葉緑体分裂面の位置決定を行うことが考えられた。これらの結果は、葉緑体分裂面の位置決定メカニズムにおいて、シアノバクテリアに由来するMinシステムを調節するための新しいタンパク質を、宿主植物細胞が付け加えたことを示唆する。

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2009/01/27

繊毛先端に局在する新規蛋白sentanの同定

論文タイトル
Sentan:　A　Novel　Specific　Component　of　the　Apical　Structure　of　Vertebrate　Motile　Cilia
論文タイトル（訳）
繊毛先端に局在する新規蛋白sentanの同定
DOI
10.1091/mbc.E08-07-0691
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell　American Society for Cell Biology
巻号
December, 2008｜Vol. 19｜Issue 12｜5338-5346
著者名（敬称略）
久保亮治、他
所属
慶應義塾大学医学部皮膚科学

抄訳

気管や卵管の上皮には繊毛を持つ細胞が存在する。１つの細胞から300～400本の繊毛が生えており、繊毛が協調して波打ち運動をすることで、気管内の異物の排出や卵管での卵の輸送を行っている。繊毛は微小管軸索を中心とした細胞骨格構造を持つ。一方、精子の鞭毛も繊毛とほぼ同様の細胞骨格構造を持つが、鞭毛は渦巻き運動を行い、またその構造は細部が異なっている。繊毛の先端部分には、気管内の粘液や異物を排除するのに最適化していると考えられる特殊な構造が存在するが、この構造は精子の鞭毛には存在しない。繊毛の先端構造を構成する分子はこれまで全く知られていなかった。そこで、繊毛先端の特殊構造の形成に必要な蛋白の探索を行った。
我々は気管上皮繊毛細胞を初代培養して繊毛形成をin vitroで誘導し、繊毛形成時に発現上昇する遺伝子を検索できる系を作成した。In silicoスクリーニングにより、繊毛細胞で特異的に発現し精子では全く発現していない遺伝子の一覧を作成し、その中から繊毛形成時に発現上昇する遺伝子を探索した。得られた候補分子を用いて細胞内局在スクリーニングを行い、繊毛先端に特異的に局在する初めての蛋白を同定した。我々はこの蛋白を“sentan”（先端）と名付けた。Sentanは細胞膜と微小管軸索を結びつける蛋白としても、初めて発見されたものである。Sentanは陸上生活をする脊椎動物間で保存されているが、魚類には存在しない。すなわち空気呼吸する生物において、sentanによる繊毛先端部の特殊構造の形成が、気管内異物除去の点から生存に有利であったと考えられる。Sentanの発見は、呼吸器疾患の研究のみでなく、繊毛形成機構の解析と空気呼吸の進化の研究に役立つものである。またSentan-GFPにより繊毛先端の蛍光ラベルが生体内で可能となり、高速度撮影による繊毛運動の解析にも非常に有用なツールとなることが期待されている。

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2008/12/18

ThバランスのTh1型優位への偏向により腫瘍内単核食細胞の成熟が抑制される

論文タイトル
Skewing　the　Th　cell　phenotype　toward　Th1　alters　the　maturation　of　tumor-infiltrating　mononuclear　phagocytes
論文タイトル（訳）
ThバランスのTh1型優位への偏向により腫瘍内単核食細胞の成熟が抑制される
DOI
10.1189/jlb.1107729
ジャーナル名
Journal of Leukocyte Biology　
巻号
September 1, 2008｜Vol. 84｜Issue 3｜679-688
著者名（敬称略）
野中健一1、齊尾征直（連絡著者）2、他
所属
1 岐阜大学大学院医学研究科腫瘍制御学講座 腫瘍外科2 　　　　　　　　　同　　　　　　　　　　　　　　　　　　 免疫病理学

抄訳

【緒言】単核食細胞（MPC）は狭義には単球とマクロファージを含む概念である。他方、従来腫瘍内浸潤MPCは多くの場合腫瘍内浸潤マクロファージ（TIM）と呼ばれ、免疫抑制的に働くことが知られていた。ところが近年、担癌状態では骨髄球系（顆粒球・単球両系を含む）の分化と成熟が異常となり骨髄球由来抑制細胞（MDSC）が骨髄や脾などのリンパ器官内で形成され、単球系MDSCが腫瘍内へ浸潤し最終的には腫瘍内浸潤マクロファージ（TIM）へも分化する可能性が示唆された。

【研究目的】そこで、本研究では、単球系MDSC、TIMを個別に区分するのではなく腫瘍内浸潤MPC（腫瘍内MPC）として包括的に捉えるとともに、腫瘍内MPCの成熟分化を免疫治療により制御することができるか検討した。

【方法】マウス大腸癌細胞株MCA38腺癌細胞株にIL-2と可溶型TNF受容体II型（sTNFRII）cDNAを単独あるいは共導入することで免疫治療モデルを作製し、腫瘍内からMPCやT細胞を単離し解析に用いた。

【結果】対照群の腫瘍内ではMPCの70％以上が成熟マクロファージ（F4/80+Ly6C-）、残りは未熟な単球（F4/80+Ly6C+）であったが、IL-2とsTNFRII共導入腫瘍群においては腫瘍内MPCの成熟が抑制されるとともに、試験管内での性質も著しく変化し試験管内で生存できなくなった。その原因は少なくとも2つあり、1つはFas依存性のアポトーシスであり、もう1つはMPC表面のM-CSF受容体（M-CSFR）の発現消失であると考えられた。また、対照群において腫瘍内浸潤CD4 T細胞（CD4 TIL）はIL-13やIL-4といったTh2型のサイトカインを発現していたが、共導入群CD4 TILのIL-13発現は低下しており、IFN-γ発現は保たれTh1優位に偏向していた。

【考察】従来からマクロファージの成熟分化は、Th1優位であれば抗腫瘍性のM１型へ、Th2優位であれば免疫抑制性のM2型へ成熟することが知られ、腫瘍内はM2型優位であるといわれてきた。本研究では、免疫治療により腫瘍内のThバランスがTh1型優位に偏向すると腫瘍内MPCの成熟・分化は抑制され、 M2型免疫抑制性マクロファージへの成熟が抑制されることが示唆された。

【結語】腫瘍の微小環境を変化させることで腫瘍内MPCの成熟・分化を変化させることが可能であることが本研究では示され、今後の免疫治療において腫瘍内MPCの成熟･分化制御に着目することの重要性が明らかとなった。

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