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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2023/04/25

微生物の菌体外多糖α-グルカンに作用する糖質加水分解酵素の立体構造と機能

論文タイトル
Glycoside hydrolases active on microbial exopolysaccharide α-glucans: structures and function
論文タイトル(訳)
微生物の菌体外多糖α-グルカンに作用する糖質加水分解酵素の立体構造と機能
DOI
10.1042/EBC20220219
ジャーナル名
Essays in Biochemistry
巻号
Essays Biochem (2023) 67 (3): 505-520.
著者名(敬称略)
宮崎 剛亜
所属
静岡大学 グリーン科学技術研究所 生物分子機能研究コア

抄訳

グルコースは自然界に最も多く存在する単糖であり、生物にとって重要なエネルギー源である。グルコースは主にオリゴマーやポリマーとして存在し、生物はそれを分解して摂取する。澱粉は植物由来のα-グルカンであり、これを分解する酵素はよく研究されている。一方で細菌や真菌の中には、澱粉とは異なるグルコシド結合を持つα-グルカンを生成するものがあり、その構造は非常に複雑で、十分に解明されていない。また、澱粉を分解する酵素に比べて、これらの微生物のα-グルカンを分解する酵素の生化学的および構造生物学的研究は限定的である。本総説では、α-(1→6)、α-(1→3)、α-(1→2)結合をもつ微生物α-グルカンに作用する糖質加水分解酵素に焦点を当てる。近年、微生物ゲノムの情報が蓄積され、これらの結合に特異的に作用するα-グルカン加水分解酵素が発見されるようになった。これは、微生物が外部からエネルギーを得るための戦略を明らかにすることに繋がるだけでなく、α-グルカン分解酵素の構造解析により、その基質認識機構が明らかになり、複雑なα-グルカンの構造を理解するためのツールとしての可能性が広がっている。本総説では、微生物のα-グルカン分解酵素の先行研究に触れながら、最近の構造生物学的研究の進展をまとめている。

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2023/04/24

進行性前立腺がんにおけるゲノムワイド関連研究:KYUCOG-1401-A試験

論文タイトル
Genome-wide association studies in advanced prostate cancer: KYUCOG-1401-A study
論文タイトル(訳)
進行性前立腺がんにおけるゲノムワイド関連研究:KYUCOG-1401-A試験
DOI
10.1530/ERC-23-0044
ジャーナル名
Endocrine-Related Cancer
巻号
Endocrine-Related Cancer ERC-23-0044
著者名(敬称略)
塩田 真己 他
所属
九州大学大学院医学研究院泌尿器科学分野

抄訳

進行前立腺癌の治療には、アンドロゲン除去療法(ADT)が広く用いられている。しかし、予後や有害事象は患者によって異なる。本研究は、ゲノムワイド関連研究(GWAS)を行い、ADTの予後や有害事象発生を予測する一塩基多型(SNP)を同定することを目的とした。KYUCOG-1401試験で進行性前立腺癌に対してADTを施行した日本人患者を開発コホートとした。検証コホートとして、ADTで治療された別の進行前立腺癌患者を組み入れた。開発コホートにおいて、1年後の画像上の無増悪生存期間および有害事象(糖尿病発症、関節痛、脂質異常症発症)と関連するSNPをGWASにより同定した。その後、検証コホートで遺伝子型の解析を行った。GWASに続いて行われた検証研究では、ADTにおける全生存期間と関連するSNPとして、PRR27のrs76237622とMTAPのrs117573572が同定された。これらのSNPを用いた予後予測モデルは、ADTにおける無増悪生存期間と全生存期間に対して優れた予測効果を示した。さらに、GWASにより、ADTにおける糖尿病発症、関節痛、脂質異常症発症に複数のSNPが関連していることが示された。本研究では、ADTにおける転帰と相関する新規の複数のSNPを同定した。今後、ADTを併用した各種治療における治療効果に関する研究が進めば、個別化医療の発展への貢献が期待される。

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2023/04/18

VGF nerve growth factor inducibleによる膵β細胞保護作用

論文タイトル
VGF nerve growth factor inducible has the potential to protect pancreatic β-cells
論文タイトル(訳)
VGF nerve growth factor inducibleによる膵β細胞保護作用
DOI
10.1530/JOE-22-0267
ジャーナル名
Journal of Endocrinology
巻号

著者名(敬称略)
開田 光 嶋澤 雅光 他
所属
岐阜薬科大学生体機能解析学大講座 薬効解析学研究室

抄訳

VGF nerve growth factor inducible (VGF) は、代謝調節に関与する神経ペプチド前駆体である。VGF由来のペプチドは、2型糖尿病患者やモデルマウスの血漿中においてインスリン分泌を調節することが示唆されている。しかしながら、糖尿病モデルにおける膵β細胞に対するVGFの保護効果は十分には明らかにされていない。そこで本研究では、VGF過剰発現マウスを用いたストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病モデルにおけるVGFの膵β細胞保護効果及びVGF誘導作用を有するSUN N8075による治療効果を検討した。その結果、STZ誘発糖尿病モデルのVGF過剰発現マウスでは、野生型マウスに比べて血糖値の改善及びβ細胞量の維持、耐糖能の向上が確認された。また、SUN N8075は、膵島におけるVGFの発現を増加させ、血糖値の上昇を抑制した。さらに、in vitroにおいてVGF由来ペプチドであるAQEE-30及びSUN N8075はSTZ誘発β細胞死を抑制した。以上のことから、VGF及びその誘導剤は、β細胞を保護し糖尿病に対する治療効果を発揮する可能性が示された。

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2023/04/14

自閉スペクトラム症と前部帯状皮質におけるミトコンドリア複合体Ⅰの利用能低下:PETによる研究

論文タイトル
Lower Availability of Mitochondrial Complex I in Anterior Cingulate Cortex in Autism: A Positron Emission Tomography Study
論文タイトル(訳)
自閉スペクトラム症と前部帯状皮質におけるミトコンドリア複合体Ⅰの利用能低下:PETによる研究
DOI
10.1176/appi.ajp.22010014
ジャーナル名
American Journal of Psychiatry
巻号
American Journal of Psychiatry Vol. 180, No. 4
著者名(敬称略)
加藤 康彦  山末 英典
所属
浜松医科大学 精神医学講座

抄訳

目的:死後脳や末梢検体による先行研究から、自閉スペクトラム症病態へのミトコンドリア機能障害の関与が示唆されていた。筆者らは、自閉スペクトラム症者の生体脳内でもミトコンドリア機能障害が存在するか、どの部位に存在し、臨床的相関も認められるか、検討した。
方法:他の精神疾患の併発や知的障害がなく向精神薬の服薬もしていない自閉スペクトラム症と診断された23名の成人男性と、年齢と知能および両親の社会経済的背景に差がない定型発達を示した24名の男性が研究に参加し、ミトコンドリア複合体Ⅰに結合する[18F]BCPP-EFを用いたPET撮像を受けた。診察と血液検査から参加者のミトコンドリア病診断を除外した。
結果:過去に死後脳研究でミトコンドリア機能障害が報告されていた部位の中で、定型発達者に比べて自閉スペクトラム症者では、前部帯状皮質に特異的な[18F]BCPP-EFの利用能低下を認めた。さらに、この前部帯状皮質における[18F]BCPP-EF利用能が低下しているほど社会的コミュニケーションの困難さが深刻であるという相関を認めた。
結論:本研究は、自閉スペクトラム症病態と社会的コミュニケーションの困難に生体脳内のミトコンドリア機能障害が結びついていることを直接的に示し、ミトコンドリア複合体Ⅰが自閉スペクトラム症中核症状に対する新しい治療標的となり得ることを支持した。

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2023/04/10

枯草菌における細胞壁テイコ酸修飾の可視化

論文タイトル
Visualization of Wall Teichoic Acid Decoration in Bacillus subtilis
論文タイトル(訳)
枯草菌における細胞壁テイコ酸修飾の可視化
DOI
10.1128/jb.00066-23
ジャーナル名
Journal of Bacteriology
巻号
Journal of Bacteriology 03 April 2023 e00066-23
著者名(敬称略)
小谷野 裕、山本 博規 他
所属
信州大学繊維学部応用生物科学科

抄訳

枯草菌のペプチドグリカンを修飾する細胞壁テイコ酸(WTA)は、細胞の形態維持と増殖に必須である。私たちは蛍光標識レクチンを用いて、新たに合成されたWTAのペプチドグリカンへの付着が、側壁部分の細胞膜近傍でパッチ状に行われることを見出した。同様に、エピトープタグを融合したWTA生合成酵素も細胞円筒部にパッチ状に局在し、WTAトランスポーターTagHはWTAポリメラーゼTagF、WTAリガーゼTagT、アクチンホモログMreBとそれぞれ高頻度で共局在していた。さらにグラム陽性細菌の厚い細胞壁レイヤーがどのように形成されるのか観察した結果、新たに合成されたWTAが細胞側壁の下部にパッチ状に挿入され、約30分後にようやく細胞壁の最外層に到達することが明らかになった。本研究では、新たに合成されたWTAを検出することにより、グラム陽性細菌の厚い細胞壁の形成過程を可視化することに成功した。

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2023/04/07

組織中のムコール菌症に対する熱処理および過ヨウ素酸での酸化によるグロコット染色手順の修正:ムコール種を検出する方法

論文タイトル
Modification of Grocott's staining procedure with heat treatment and oxidation by periodic acid for mucormycosis in tissue: a method to detect Mucor spp.
論文タイトル(訳)
組織中のムコール菌症に対する熱処理および過ヨウ素酸での酸化によるグロコット染色手順の修正:ムコール種を検出する方法
DOI
10.2144/btn-2022-0063
ジャーナル名
BioTechniques
巻号
Biotechniques, Ahead of Print
著者名(敬称略)
川端 弥生 五十嵐 久喜 椙村 春彦
所属
光尖端医学教育研究センター 先進機器共用推進部|国立大学法人 浜松医科大学 (hama-med.ac.jp)
光尖端医学教育研究センター ナノスーツ開発研究部|国立大学法人 浜松医科大学 (hama-med.ac.jp)

抄訳

近年、真菌症が、人類の脅威とまでいわれるようになり、若干センセーショナルな書かれ方もする(最も危険な「真菌類」、WHOが優先順位リストを発表, FORBES Japan)。しかし、病理現場などでも確かに診断にも治療にも難渋して死に至るケースは少なくない。さて、そのように重篤な転帰をもたらす深在性真菌症であるが、4大原因真菌には、アスペルギルス、カンジダ、クリプトコッカス、ムコールがある。半世紀以上前から、これら真菌などを組織内で証明するには銀粒子を使った特殊染色が用いられ、現在でも汎用されているのはグロコット染色といわれる手技である。真菌に含まれる多糖をクロム酸で酸化し、遊離したアルデヒド基にメセナミン銀を反応させて菌体を染め出すのだが、菌壁が薄く隔壁を持たないムコール菌の場合、酸化力の強いクロム酸では他の真菌に比べてカルボキシル基にまで酸化が進みメセナミン銀との反応が不十分になり、判別が困難であった。そこで、比較的酸化力の弱い過ヨウ素酸処理を行ったところ、ムコール菌の染色を増強させることを可能にした。加えて、免疫組織化学染色で多用される熱処理を行うことで結合組織、血液細胞などへの共染反応が抑制され、菌体の判別が容易になった。一方、ムコール菌のRhizopus抗体による免疫染色での検出率は70%(7/10例)であり、しかも、その多くは弱陽性で判定は困難であった。このことからも、疑われる真菌に対応した染色手技(本例はグロコット染色の変法)を併用することが有用である。

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2023/04/07

胃癌に対する免疫療法と分子標的治療の近年の進歩

論文タイトル
Recent advances in immunotherapy and molecular targeted therapy for gastric cancer
論文タイトル(訳)
胃癌に対する免疫療法と分子標的治療の近年の進歩
DOI
10.2144/fsoa-2023-0002
ジャーナル名
Future Science OA
巻号
Future Science OA, Ahead of Print
著者名(敬称略)
善浪 佑理 庄司 広和 他
所属
国立がん研究センター中央病院 消化管内科

抄訳

胃癌は世界で4番目に多い悪性腫瘍であり、死因の第4位である。 切除不能進行・再発胃癌に対して殺細胞性薬剤を用いた化学療法による治療が確立されているが、生存期間中央値は12〜15ヶ月と限られている。近年、がんの分子生物学的特性や、がんゲノムに関する理解が深まり、胃癌においても各治療ラインで化学療法と分子標的薬との併用療法や、免疫チェックポイント阻害薬との併用療法の臨床試験が数多く行われている。2021年にはCheckMate-649試験で化学療法とニボルマブの併用療法の良好な成績が示され、本邦における新たな一次治療として化学療法+ニボルマブ療法が承認された。さらに現在では抗PD-1抗体と、抗CTLA-4抗体などの他の免疫チェックポイント阻害薬との併用、マルチキナーゼ阻害薬との併用、そしてキメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞療法、Bispecific T-cell Engager (BiTE)抗体など、胃癌を対象とした新規臨床試験が進行中である。本総説では、胃癌に対する免疫療法および分子標的治療開発の近年の進歩にスポットを当て、報告する。

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2023/04/06

オオコウモリ細胞におけるCA依存性レトロウイルス感染抑制活性の解析

論文タイトル
Characterization of Megabat-Favored, CA-Dependent Susceptibility to Retrovirus Infection
論文タイトル(訳)
オオコウモリ細胞におけるCA依存性レトロウイルス感染抑制活性の解析
DOI
10.1128/jvi.01803-22
ジャーナル名
Journal of Virology
巻号
Journal of Virology March 2023 Volume 97 Issue 3 e01803-22
著者名(敬称略)
大倉 定之 他
所属
日本医科大学 微生物学・免疫学分野

抄訳

オーストラリアのオオコウモリ細胞株がガンマレトロウイルスに対して感受性である一方で、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)感染を抑制することが報告され、コウモリのレトロウイルスに対する感受性に関心が寄せられている。本研究ではコウモリ種間でレトロウイルス感受性を比較するために、11種のコウモリに由来する12細胞株を解析した。オオコウモリ細胞はココウモリ細胞と比較してHIV-1に対して感染性が低く、定量的PCR、細胞融合およびHIV-1カプシド(CA)の点突然変異により感染性を詳細に解析した結果、オオコウモリ細胞ではウイルス複製はウイルスゲノムの核内移行前後で阻害され、感染抑制はCA依存性であった。しかし推測される既知の感染抑制因子のコウモリホモログは抗HIV-1活性を示さなかったことから、本研究はオオコウモリでは霊長類とは異なる新規の宿主因子がHIV-1感染を抑制する可能性を示唆した。

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2023/04/03

糸状性細菌Leptothrixの鞘形成に必須な推定糖転移酵素ファミリー8タンパク質をコードする遺伝子lthBの同定

論文タイトル
Identification of lthB, a Gene Encoding a Putative Glycosyltransferase Family 8 Protein Required for Leptothrix Sheath Formation
論文タイトル(訳)
糸状性細菌Leptothrixの鞘形成に必須な推定糖転移酵素ファミリー8タンパク質をコードする遺伝子lthBの同定
DOI
10.1128/aem.01919-22
ジャーナル名
Applied and Environmental Microbiology
巻号
Applied and Environmental Microbiology March 23, 2023 e01919-22
著者名(敬称略)
久能 樹、 山本達也 他
所属
筑波大学 生命環境系

抄訳

糸状性細菌は細胞が連なり糸状に伸長する細胞鎖伸長と、その周りを覆う微小繊維からなる鞘形成を特徴とする細菌である。近年、細胞外シグナルを介した糸状性細菌の細胞鎖伸長制御が注目されているが、細胞鎖伸長と鞘形成における基本的な理解は未だ得られていない。本論文では、糸状性細菌Leptothrix cholodnii SP-6の自然突然変異株を取得し、次世代ゲノムシークエンスによる変異解析を行い、微小繊維分泌に関わる新たな推定糖転移酵素として、Lcho_0972遺伝子にコードされるLthBを同定した。lthB破壊株と、以前に我々が同定した別の糖転移酵素、LthAの破壊株との表現型を比較した。いずれの破壊株も微小繊維分泌に異常がみられ鞘形成はできなかったが、細胞鎖伸長に差異がみられた。lthA破壊株は細胞増殖するものの、細胞鎖は形成されず、個々の細胞がバラバラの状態であった。一方、lthB破壊株は鞘形成を行わないにも関わらず、野生型株と同様に糸状の細胞鎖伸長が見られた。これらのことから、細胞鎖伸長には鞘が必要ないことが示唆された。また、鞘の消失による細胞鎖の切断を誘導する細胞外カルシウム枯渇は、LthAの発現のみを阻害したことから、これらの糖転移酵素は異なるシグナル制御下で微小繊維分泌に協調的に関与していると考えられる。このような分子制御に関する知見は、糸状性菌の生態をより深く理解するために不可欠であり、ひいては工業施設における糸状性菌の制御戦略の改善に役立つと考えている。

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2023/03/20

シロイヌナズナ葉緑体翻訳因子EF-Tuは特異的なシステイン残基の酸化により失活する

論文タイトル
Chloroplast translation factor EF-Tu of Arabidopsis thaliana can be inactivated via oxidation of a specific cysteine residue
論文タイトル(訳)
シロイヌナズナ葉緑体翻訳因子EF-Tuは特異的なシステイン残基の酸化により失活する
DOI
10.1042/BCJ20220609
ジャーナル名
Biochemical Journal
巻号
Biochem J (2023) 480 (5): 307–318.
著者名(敬称略)
鳥生 万智 西山 佳孝 他
所属
埼玉大学大学院理工学研究科 生命科学部門分子生物学領域

抄訳

翻訳因子EF-TuはアミノアシルtRNAをリボソームに運搬する。本研究では、シロイヌナズナの葉緑体に局在するEF-Tu(以下、cpEF-Tu)について、組換えタンパク質を作製して酸化感受性を解析した。cpEF-Tuを過酸化水素で処理すると、システイン残基が酸化されてスルフェン酸が生成した。cpEF-Tuの翻訳活性を大腸菌in vitro翻訳系を使って調べたところ、酸化型cpEF-Tuは失活していることがわかった。成熟型cpEF-Tuに存在する2つのシステイン残基のうちCys149をセリン残基に改変したcpEF-Tuでは、過酸化水素によるシステイン残基の酸化も翻訳活性の失活も見られなかったことから、Cys149の酸化が失活の原因であることが示唆された。また、酸化型cpEF-Tuは葉緑体に存在する主要なチオレドキシンf1により還元され、再活性化されることから、cpEF-Tuの酸化は可逆的でレドックス依存的な翻訳制御メカニズムであることが示唆された。

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