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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2023/04/07

胃癌に対する免疫療法と分子標的治療の近年の進歩

論文タイトル
Recent advances in immunotherapy and molecular targeted therapy for gastric cancer
論文タイトル(訳)
胃癌に対する免疫療法と分子標的治療の近年の進歩
DOI
10.2144/fsoa-2023-0002
ジャーナル名
Future Science OA
巻号
Future Science OA, Ahead of Print
著者名(敬称略)
善浪 佑理 庄司 広和 他
所属
国立がん研究センター中央病院 消化管内科

抄訳

胃癌は世界で4番目に多い悪性腫瘍であり、死因の第4位である。 切除不能進行・再発胃癌に対して殺細胞性薬剤を用いた化学療法による治療が確立されているが、生存期間中央値は12〜15ヶ月と限られている。近年、がんの分子生物学的特性や、がんゲノムに関する理解が深まり、胃癌においても各治療ラインで化学療法と分子標的薬との併用療法や、免疫チェックポイント阻害薬との併用療法の臨床試験が数多く行われている。2021年にはCheckMate-649試験で化学療法とニボルマブの併用療法の良好な成績が示され、本邦における新たな一次治療として化学療法+ニボルマブ療法が承認された。さらに現在では抗PD-1抗体と、抗CTLA-4抗体などの他の免疫チェックポイント阻害薬との併用、マルチキナーゼ阻害薬との併用、そしてキメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞療法、Bispecific T-cell Engager (BiTE)抗体など、胃癌を対象とした新規臨床試験が進行中である。本総説では、胃癌に対する免疫療法および分子標的治療開発の近年の進歩にスポットを当て、報告する。

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2023/04/06

オオコウモリ細胞におけるCA依存性レトロウイルス感染抑制活性の解析

論文タイトル
Characterization of Megabat-Favored, CA-Dependent Susceptibility to Retrovirus Infection
論文タイトル(訳)
オオコウモリ細胞におけるCA依存性レトロウイルス感染抑制活性の解析
DOI
10.1128/jvi.01803-22
ジャーナル名
Journal of Virology
巻号
Journal of Virology March 2023 Volume 97 Issue 3 e01803-22
著者名(敬称略)
大倉 定之 他
所属
日本医科大学 微生物学・免疫学分野

抄訳

オーストラリアのオオコウモリ細胞株がガンマレトロウイルスに対して感受性である一方で、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)感染を抑制することが報告され、コウモリのレトロウイルスに対する感受性に関心が寄せられている。本研究ではコウモリ種間でレトロウイルス感受性を比較するために、11種のコウモリに由来する12細胞株を解析した。オオコウモリ細胞はココウモリ細胞と比較してHIV-1に対して感染性が低く、定量的PCR、細胞融合およびHIV-1カプシド(CA)の点突然変異により感染性を詳細に解析した結果、オオコウモリ細胞ではウイルス複製はウイルスゲノムの核内移行前後で阻害され、感染抑制はCA依存性であった。しかし推測される既知の感染抑制因子のコウモリホモログは抗HIV-1活性を示さなかったことから、本研究はオオコウモリでは霊長類とは異なる新規の宿主因子がHIV-1感染を抑制する可能性を示唆した。

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2023/04/03

糸状性細菌Leptothrixの鞘形成に必須な推定糖転移酵素ファミリー8タンパク質をコードする遺伝子lthBの同定

論文タイトル
Identification of lthB, a Gene Encoding a Putative Glycosyltransferase Family 8 Protein Required for Leptothrix Sheath Formation
論文タイトル(訳)
糸状性細菌Leptothrixの鞘形成に必須な推定糖転移酵素ファミリー8タンパク質をコードする遺伝子lthBの同定
DOI
10.1128/aem.01919-22
ジャーナル名
Applied and Environmental Microbiology
巻号
Applied and Environmental Microbiology March 23, 2023 e01919-22
著者名(敬称略)
久能 樹、 山本達也 他
所属
筑波大学 生命環境系

抄訳

糸状性細菌は細胞が連なり糸状に伸長する細胞鎖伸長と、その周りを覆う微小繊維からなる鞘形成を特徴とする細菌である。近年、細胞外シグナルを介した糸状性細菌の細胞鎖伸長制御が注目されているが、細胞鎖伸長と鞘形成における基本的な理解は未だ得られていない。本論文では、糸状性細菌Leptothrix cholodnii SP-6の自然突然変異株を取得し、次世代ゲノムシークエンスによる変異解析を行い、微小繊維分泌に関わる新たな推定糖転移酵素として、Lcho_0972遺伝子にコードされるLthBを同定した。lthB破壊株と、以前に我々が同定した別の糖転移酵素、LthAの破壊株との表現型を比較した。いずれの破壊株も微小繊維分泌に異常がみられ鞘形成はできなかったが、細胞鎖伸長に差異がみられた。lthA破壊株は細胞増殖するものの、細胞鎖は形成されず、個々の細胞がバラバラの状態であった。一方、lthB破壊株は鞘形成を行わないにも関わらず、野生型株と同様に糸状の細胞鎖伸長が見られた。これらのことから、細胞鎖伸長には鞘が必要ないことが示唆された。また、鞘の消失による細胞鎖の切断を誘導する細胞外カルシウム枯渇は、LthAの発現のみを阻害したことから、これらの糖転移酵素は異なるシグナル制御下で微小繊維分泌に協調的に関与していると考えられる。このような分子制御に関する知見は、糸状性菌の生態をより深く理解するために不可欠であり、ひいては工業施設における糸状性菌の制御戦略の改善に役立つと考えている。

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2023/03/20

シロイヌナズナ葉緑体翻訳因子EF-Tuは特異的なシステイン残基の酸化により失活する

論文タイトル
Chloroplast translation factor EF-Tu of Arabidopsis thaliana can be inactivated via oxidation of a specific cysteine residue
論文タイトル(訳)
シロイヌナズナ葉緑体翻訳因子EF-Tuは特異的なシステイン残基の酸化により失活する
DOI
10.1042/BCJ20220609
ジャーナル名
Biochemical Journal
巻号
Biochem J (2023) 480 (5): 307–318.
著者名(敬称略)
鳥生 万智 西山 佳孝 他
所属
埼玉大学大学院理工学研究科 生命科学部門分子生物学領域

抄訳

翻訳因子EF-TuはアミノアシルtRNAをリボソームに運搬する。本研究では、シロイヌナズナの葉緑体に局在するEF-Tu(以下、cpEF-Tu)について、組換えタンパク質を作製して酸化感受性を解析した。cpEF-Tuを過酸化水素で処理すると、システイン残基が酸化されてスルフェン酸が生成した。cpEF-Tuの翻訳活性を大腸菌in vitro翻訳系を使って調べたところ、酸化型cpEF-Tuは失活していることがわかった。成熟型cpEF-Tuに存在する2つのシステイン残基のうちCys149をセリン残基に改変したcpEF-Tuでは、過酸化水素によるシステイン残基の酸化も翻訳活性の失活も見られなかったことから、Cys149の酸化が失活の原因であることが示唆された。また、酸化型cpEF-Tuは葉緑体に存在する主要なチオレドキシンf1により還元され、再活性化されることから、cpEF-Tuの酸化は可逆的でレドックス依存的な翻訳制御メカニズムであることが示唆された。

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2023/03/20

β-グルコシルセラミドによって直接活性化されたミクログリアが神経細胞を異常貪食し、ゴーシェ病を悪化させる。

論文タイトル
Direct activation of microglia by β-glucosylceramide causes phagocytosis of neurons that exacerbates Gaucher disease
論文タイトル(訳)
β-グルコシルセラミドによって直接活性化されたミクログリアが神経細胞を異常貪食し、ゴーシェ病を悪化させる。
DOI
10.1016/j.immuni.2023.01.008
ジャーナル名
Immunity
巻号
Immunity Volume 56 Issue 2
著者名(敬称略)
清水隆 山崎 晶  他
所属
大阪大学 微生物病研究所 分子免疫制御分野

抄訳

ゴーシェ病(GD)はGBA遺伝子の変異により、β-グルコシルセラミド(β-GlcCer)が蓄積することで発症する小児難病である。しかしながら、β-GlcCerが致死性の神経症状を引き起こすメカニズムは明らかになっておらず、有効な治療法も存在しない。今回我々は、GDで蓄積したβ-GlcCerがmacrophage-inducible C-type lectin(Mincle)を介してミクログリアを活性化し、神経細胞の貪食を誘導することで神経症状を悪化させることを発見した。活性化ミクログリアから放出されるTumor necrosis factor(TNF)は神経細胞を貪食されやすくすることで、この過程を増悪させていた。この特徴的な病態はGD患者でも観察された。既に別の用途で用いられているFood and Drug Administration(FDA)承認薬によりこの経路をブロックすることで、神経細胞は保護され神経症状が改善した。ミクログリア活性化を既存の薬剤で阻害することで(ドラッグリポジショニング)、致死性の神経GD患者に対して速やかに臨床応用可能な治療選択肢を提供できる可能性が示唆された。

 

 

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2023/03/17

エタノールは卵巣顆粒膜細胞でFSH刺激により引き起こされる変化を増強する

論文タイトル
Ethanol potentiates follicle-stimulating hormone action in ovarian granulosa cells
論文タイトル(訳)
エタノールは卵巣顆粒膜細胞でFSH刺激により引き起こされる変化を増強する
DOI
10.1530/JOE-22-0254
ジャーナル名
Journal of Endocrinology
巻号
Journal of Endocrinology Volume 257: Issue 1 e220254
著者名(敬称略)
笠原 佑太 岸 裕司 他
所属
東京慈恵会医科大学産婦人科学講座

抄訳

ラット卵巣顆粒膜細胞の初代培養系を用い、エタノールが及ぼす影響に関して以下の検討を行った。
卵巣顆粒膜細胞は生殖年齢の個体において、エストロゲン分泌の主座であるが、その合成酵素(アロマターゼ)は、FSH刺激により誘導される。エタノールの添加はFSHによるアロマターゼ発現をmRNAおよび蛋白のレベルで有意に増強した。また、基質となるアンドロゲン存在下では、顆粒膜細胞によるエストロゲン分泌増加も観察された。FSH刺激は顆粒膜細胞の分化も誘導するが、これはLH受容体の発現に良く反映される。エタノールは、FSHによるLH受容体発現をmRNAおよび蛋白のレベルで増強した。
FSH刺激の主たる2ndメッセンジャーであるcAMPを定量したところ、エタノール添加によりFSH誘導性cAMPの増加が認められた。エタノールによるadenylyl cyclaseの活性化はこれまでに報告があるが、FSH刺激下の顆粒膜細胞でもこれが確認された。
飲酒女性で血中エストロゲン値が上昇する事はこれまでにも報告されており、乳がんや子宮筋腫等のエストロゲン関連疾患では、飲酒は増悪因子として知られている。今回の結果はこれらの機序に関与している可能性があると考えている。

 

 

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2023/03/13

マングローブ根圏から分離した放線菌の新種Arthrobacter mangrovi

論文タイトル
Arthrobacter mangrovi sp. nov., an actinobacterium isolated from the rhizosphere of a mangrove
論文タイトル(訳)
マングローブ根圏から分離した放線菌の新種Arthrobacter mangrovi
DOI
10.1099/ijsem.0.005749
ジャーナル名
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology
巻号
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology Volume 73, Issue 2
著者名(敬称略)
浜田盛之 他
所属
独立行政法人 製品評価技術基盤機構 バイオテクノロジーセンター

抄訳

海洋環境由来の放線菌は新規生理活性物質の探索源として注目されている。著者らは、沖縄県の八重山諸島の海岸やマングローブ環境における放線菌の多様性を明らかにすることを目的に各種海洋環境試料から放線菌の分離を試みた。その過程で得られた放線菌のうち、石垣島のマングローブ根圏から分離したHIs16-36株が、最近縁種Arthrobacter crystallopoietesと98.56%の16S rRNA遺伝子塩基配列相同性しか示さず、Arthrobacter属の新種である可能性が示唆された。本研究では、当該菌株の分類学的位置を明らかにすることを目的に、多相分類学的手法を用いて特徴付けを行った。その結果、HIs16-36株の主要な化学分類学的性状はArthrobacter属の特徴と一致するものの、生理生化学的性状は最近縁種のそれとの間でいくつかの差異が見られることが明らかとなった。また、全ゲノム配列に基づく分類学的比較手法として用いられるANIやdDDHの値も、HIs16-36株が最近縁種とは異なる種であることを示した。よって、HIs16-36株(=NBRC 112813)をArthrobacter属の新種Arthrobacter mangroviと命名して提唱した。

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2023/03/13

日本のハウスダストとハチミツから分離された好乾性コウジカビ属の新種

論文タイトル
Aspergillus verrucosus sp. nov., a xerophilic species isolated from house dust and honey in Japan
論文タイトル(訳)
日本のハウスダストとハチミツから分離された好乾性コウジカビ属の新種
DOI
10.1099/ijsem.0.005727
ジャーナル名
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology
巻号
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology Volume 73, Issue 2
著者名(敬称略)
萩生田遼(筆頭著者)、広瀬 大(連絡著者) 他
所属
日本大学 薬学部 薬学科 病原微生物学研究室

抄訳

真菌は一般的に水分活性の高い湿潤な環境を好むが、好乾性真菌とよばれる水分活性の低い環境で良好に菌糸成長する特殊な生理的特性をもつ菌群がしられている。Aspergillus 属(コウジカビ属)Restricti 節は好乾性真菌の代表的な分類群の一つで、その中には食品衛生や文化財劣化の点で重要な菌種が複数含まれている。著者らは日本国内のハウスダストと蜂蜜に棲む好乾性真菌の多様性調査を進める中で、本分類群の未記載種と考えられる菌株を獲得した。複数遺伝子を対象とした分子系統学的解析の結果、これらの菌株は本分類群の祖先的種としてしられるAspergillus halophilicusと姉妹群となることが分かった。形態学的観察を行った結果、A. halophilicusと同様ホモタリックで子嚢果を形成したが、子嚢果の大きさと子嚢胞子の表面構造において両者の間で違いがみられた。また、A. halophilicusと異なり培地上で無性胞子の形成を誘導することができなかった。これらの結果に基づき今回我々が獲得した菌株に対し新種 Aspergillus verrucosus を提唱した。

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2023/03/01

肥満マウスの脂肪沈着と耐糖能におけるSphingosine 1-phosphate受容体1, 2 (S1P1, S1P2)の背反する役割

論文タイトル
Opposing Roles of Sphingosine 1-Phosphate Receptors 1 and 2 in Fat Deposition and Glucose Tolerance in Obese Male Mice
論文タイトル(訳)
肥満マウスの脂肪沈着と耐糖能におけるSphingosine 1-phosphate受容体1, 2 (S1P1, S1P2)の背反する役割
DOI
10.1210/endocr/bqad019
ジャーナル名
Endocrinology
巻号
Endocrinology, Volume 164, Issue 3, March 2023, bqad019
著者名(敬称略)
浅野 元尋, 梶田 和男 他
所属
岐阜女子大学 家政学部 健康栄養学科

抄訳

Sphingosine 1-phosphate (S1P)は、様々な細胞活動を5つの受容体(S1P1-S1P5)によって制御している。我々は以前、高脂肪食負荷を行ったS1P2欠損マウスにおいて、脂肪細胞肥大化、耐糖能障害が抑止されたこと、S1P2阻害薬JTE-013は脂肪細胞への分化を抑制し、S1P1/3阻害薬VPC23019はこれを促進したことを報告した。今回我々はS1P1作動薬SEW-2871の、肥満糖尿病を呈するob/obマウスへの影響を検討した。SEW-2871、JTE-013の経口投与は、体重、傍精巣脂肪重量、傍精巣脂肪/鼠径脂肪サイズを減少させ、耐糖能、脂肪組織の炎症を改善させ、傍精巣脂肪のTNFα、Cd11cのmRNAを減少させ、CD206、adiponectinのmRNAを増加させた。SEW-2781とVPC23019の同時投与により、SEW-2781の効果は打ち消された。この結果から内因性のS1PはS1P2の作用により肥満/糖尿病を引き起こすが、外因性のS1PはS1P1を介してそれを阻止すると考えられた。

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2023/03/01

ヒトパルボウイルス B19粒子のペプチドタグによる標識と生体膜による被膜ウイルス粒子の同定

論文タイトル
Tracking of Human Parvovirus B19 Virus-Like Particles Using Short Peptide Tags Reveals a Membrane-Associated Extracellular Release of These Particles
論文タイトル(訳)
ヒトパルボウイルス B19粒子のペプチドタグによる標識と生体膜による被膜ウイルス粒子の同定
DOI
10.1128/jvi.01631-22
ジャーナル名
Journal of Virology
巻号
Journal of Virology February 2023  Volume 97  Issue 2  e01631-22
著者名(敬称略)
石田 幸太郎 森田 英嗣 他
所属
弘前大学 農学生命科学部分子生命科学科細胞分子生物学分野

抄訳

ヒトパルボウイルスB19(B19V)は母子感染による胎児水腫・流産の原因として知られている。B19Vは外被膜を持たない非エンベロープウイルスであり、細胞溶解を介して細胞外に放出されると考えられてきたがその実態は不明であった。この研究では、まず、B19V粒子を形成する構造タンパク質: VP2に、粒子形成に影響を与えずに高感度検出用ペプチドタグ:HiBiTを挿入可能な箇所を同定し、高感度にてウイルス粒子を検出可能な実験系を確立した。培養上清に分泌されるVLPは、界面活性剤処理依存的に検出されること、また、電子顕微鏡解析により多数の膜小胞と共に検出されることからウイルス粒子は生体膜によって被膜され細胞外へ分泌されている可能性が示唆された。また、微小管重合阻害剤ノコダゾール処理により被膜VLP分泌が増加すること、さらに、蛍光標識VLPの蛍光ライブイメージング観察にて細胞分裂に伴い核から細胞質への移行が確認されたことから、一部のB19V粒子は、細胞分裂を介した核外移行と細胞外小胞を介した経路によって分泌されていることが示された。

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