国内研究者論文詳細

抄訳

骨粗鬆症の病態には明らかな性差があり、性ホルモン以外の要因も骨代謝の性差に関与する可能性が示唆されてきた。マウス初代培養骨芽細胞表現型における性差を検討したところ、分化や石灰化は、雄と比較して雌において著明に低かった。このような骨芽細胞の性差を決定する因子の探索を網羅的遺伝子発現解析を用いて行ったところ、最も雌に発現量が優位に高い遺伝子として、Serpina3nを同定した。内因性Serpina3nの減少は骨芽細胞分化を有意に促進し、Serpina3n過剰発現は、マウス骨芽細胞株における骨芽細胞分化を有意に抑制した。また、Serpina3n発現は、マウス間葉系ST2細胞の骨芽細胞への分化には影響をおよぼさなかったが、石灰化を有意に抑制した。以上の結果より、雌の骨芽細胞に優位に発現するSerpina3nは、分化した骨芽細胞における表現型を抑制する作用を有し、マウスの骨芽細胞表現型や骨粗鬆症病態の性差を部分的に説明する可能性が考えられた。

抄訳

オートファジーは真核生物に広く保存された細胞内の分解機構である。オートファジーが誘導されると、分解すべき細胞内成分がオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞内に隔離され、リソソーム/液胞へ運ばれ、分解される。オートファゴソームの形成はオートファジーの最大の特徴であるが、その形成機構は未だに明らかとなっていない。我々は出芽酵母を用いてオートファゴソーム形成に必須のAtg2の機能解析を行った。その結果、Atg2のN末端領域とC末端領域内にオートファゴソーム形成に重要な部分があることを突き止めた。どちらも膜へ結合する機能を持っており、この2つの膜結合領域を介してAtg2が2つの人工膜小胞を繋ぎ合わせることを明らかにした。さらに、Atg2のC末端領域はAtg2と複合体を形成するAtg18のホスファチジルイノシトール 3-リン酸を含む膜への結合を促進し、Atg2-Atg18複合体のオートファゴソーム前駆体膜への結合に関わること、一方、N末端領域はAtg2-Atg18複合体が前駆体膜に結合した後、小胞体との結合に関与する可能性があることを示した。以上の結果から、Atg2-Atg18複合体はオートファゴソーム前駆体を小胞体に繋ぎ留めることで、膜の伸張を開始するというモデルを提唱した。

抄訳

身体活動性低下によって骨格筋が萎縮することは広く知られており、予防策を講ずることが喫緊の課題となっている。そこで、運動が身体にもたらす作用の‘本質’は何かを解明するために、同様に骨格筋の変形を惹起するマッサージに着目した。
身体不活動モデルとしてマウスの体幹と後肢の関節運動を制限したところ、腓腹筋に筋線維断面積の縮小・炎症因子の発現増加・マクロファージ数の増加を認め、骨格筋に不動性の萎縮と炎症が生じていた。
萎縮筋にマッサージ様周期的圧迫（Local cyclical compression）を負荷したところ、筋線維断面積の縮小・炎症因子の発現増加・マクロファージ数の増加が抑制された。
そこで、腓腹筋に造影剤を投与し周期的圧迫を負荷する実験を行った。周期的圧迫負荷の前後にCT撮影をし、画像を比較すると、造影剤の移動が筋の長軸方向に促進されていた。そこで、間質液流のシアストレスが増加したと仮説を立て、培養マクロファージにシアストレスを負荷したところ、炎症因子の発現が抑制され、生体内で起きた炎症抑制が再現された。
これらの結果から、運動とマッサージによる筋萎縮・炎症抑制作用の本質は、間質液の移動で生じるシアストレスが間質細胞へ与えるメカニカルストレスである可能性が示唆された。

抄訳

内臓知覚過敏と大腸透過性の亢進は，過敏性腸症候群（IBS）の病態に関与していると考えられているが，その詳細は明らかではない．我々は，ラットで大腸伸展に伴う腹筋収縮をとらえることにより，またエバンスブルーの大腸吸収量を定量することにより，これらの機序を検討した．Corticotropin-releasing factor（CRF）の末梢投与は大腸透過性を亢進させ，それはCRF₁受容体を介する反応で，CRF₂の刺激はそれを抑制した．TLR4拮抗薬のeritoran，IL-1受容体拮抗薬のanakinraは，CRFによる内臓知覚過敏と透過性亢進を阻止した．IBSのモデルであるLPSあるいは反復水回避ストレスによる内臓知覚過敏及び透過性の亢進は，CRF受容体拮抗薬，eritoranあるいはanakinraで阻止された．以上より，ストレスによって誘導される内臓知覚過敏，大腸透過性の亢進は，末梢CRF受容体を介し，CRFはCRF₁依存性にTLR4，サイトカインを介してこれらの変化を惹起している．またCRF₂の刺激は反応を抑制する．CRFは免疫機能を制御することで内臓機能変化を誘導し，IBSの病態に関わっていると考えられる．

抄訳

　ジヒドロキシアセトン（DHA）は最小のケトースである。DHAはジヒドロキシアセトンキナーゼ（DAK）によりリン酸化されてジヒドロキシアセトンリン酸となり、解糖系に流入する。しかしながら、高濃度のDHAは細胞毒性を示すことが知られている。出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）では、DHAはホルムアルデヒドに変換されて細胞毒性が発揮されるというモデルが提唱されている。これに対しわれわれは、DHAはメチルグリオキサール（MG）に変換されることにより細胞毒性を発揮することを明らかにした。
　MGは主に解糖系から派生する2-オキソアルデヒドである。MGは一つの分子内にケト基とアルデヒド基を持つことから、極めて反応性が高く、MGの代謝異常と種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、自閉症など）との関連が指摘されている。
　MGを代謝する酵素（グリオキサラーゼI、Glo1；MG還元酵素、Gre2；アルドース還元酵素、Gre3）を破壊したglo1?gre2?gre3株はDHA感受性を示すとともに、DHA処理により細胞内MGレベルが上昇した。しかしながら、DAK1を過剰発現させると、それらの表現型はキャンセルされた。われわれは以前、MGは酵母のアクチンを脱極性化させ、極性成長を阻害すること（Mol. Cell. Biol. 35:1269-1280, 2015）、液胞の脱フラグメント化（肥大化）を引き起こすこと（J. Biol. Chem. 292:15039-15048, 2017）を明らかにしているが、glo1?gre2?gre3株をDHAで処理するとアクチンの脱極性化や液胞の脱フラグメント化が誘導され、これらの表現型はいずれも、DAK1の過剰発現によりキャンセルされた。さらに今回、glo1?gre2?gre3株をDHAで処理すると、核分配が阻害されることを見いだした。同様の表現型はMG処理によっても起こった。このとき、核は肥大化した液胞に押されて芽の近傍で成長軸に対して扁平な形態を示すものの、芽（娘細胞）には分配されないことを明らかにした。われわれは、このような扁平な核形態をjellybean-like shape nucleus（ジェリービーンのような形態の核）と命名した。
　以上のことから、酵母におけるDHAによる細胞毒性は、細胞内でDHAがMGに変換され、生じたMGがアクチンを脱極性化して細胞極性を失わせるとともに、核分配を阻害することに起因していると結論した。

抄訳

２光子または共焦点レーザー顕微鏡を用いたマウス網膜のin　vivoイメージングは、中枢神経系組織における細胞動態解析の強力なツールである。
しかし、麻酔下ではマウス眼内の水晶体が可逆的に不透明化（白内障化）するため、眼底の視認性が著しく悪化する。
マウス眼球表面に平凹型コンタクトレンズを装用して角膜の乾燥を防ぐことにより、白内障の進行を遅延させることはできるが、その効果には限界がある。
こうした問題を解決するため、我々はマウス眼球表面を完全に覆うコンタクトレンズを開発することにより、6時間以上にわたって麻酔下での白内障を防止することに成功した。
その結果、マウス網膜における白血球の動態を長時間にわたって解析することが可能となった。
今後、本コンタクトレンズを補償光学システムと組み合わせることにより、マウス網膜におけるin　vivo分子イメージングも可能になることが期待される。

抄訳

原発性アルドステロン症（PA）でのRAS系の検討はされているも、ACTH系の病態への関与は知られていない。一方、KCNJ5変異アルドステロン産生腺腫の症例は、重症型PAである。そこで、KCNJ5変異の有無とACTH経路の臨床的関与につき検討した。方法：APA141例を対象とし、ACTH負荷試験、1mgデキサメサゾン負荷試験（DST）を含む各種術前内分泌検査とKCNJ5遺伝子変異の相関を横断的に検討した。また、超選択的副腎静脈サンプリング（SS-ACTH-AVS）におけるACTH負荷後PAC, 血清コルチゾール値(F)と変異の相関についても検討した。結果：KCNJ5変異は76%に認められ、非変異群に比し、血漿アルドステロン濃度（PAC）基礎値、生食負荷試験後PAC・ACTH負荷試験後PACが高値を示していた。一方、変異群でDST後にPACの強い抑制を認め、多変量解析でもDST後PAC抑制度はKCNJ5変異の有無と正の相関を認めた (P=0.01)。SS-ACTH-AVSでは、変異群において病変側のPAC/F比が高値を示した。免疫組織染色にて、CYP11B1とCYP17が有意に発現増強していた。考案：変異群においてDST後のPAC抑制度が強いことは内因性ACTHへの高い反応性を示し、AVS所見もそれを支持する結果であった。結論：1mg DSTによるPAC抑制性は、APAのKCNJ5変異を予測する上で重要な指標である可能性が示された。

抄訳

1食毎の栄養素組成の変化は，日常的に見られる．しかし，これまでの研究は1食のみや1日単位の栄養素組成と血糖値の関連のみにフォーカスしており，1食毎の栄養素組成の変化が1日全体の中で血糖値変動に及ぼす影響は明らかになっていない．我々は，「高脂質を摂取した次の食事において相対的に高糖質の食事を摂取すると，体内の基質利用優先度が脂質に傾いているため高血糖が引き起こされる」という仮説を立て，14名の健康な成人男性を対象とした3試行のクロスオーバー試験で検証した．各試行は， 3日間の規定食摂取の後に1日間の試験食摂取で構成されており，試験食摂取日に1日3食摂取した時の血糖値変動をcontinuous glucose monitoring systemを用いて評価した．基質の利用バランス（RQ）はヒューマンカロリメーターを用いて評価された．試験食には，3食普通食（R）試行，朝高糖質・昼高脂質・夜高糖質（CB）試行，朝高脂質・昼夜高糖質（FB）試行があり，3試行の1日合計の栄養素組成（糖質摂取量）は同一に設定された．その結果，1日の血糖値最高値はR試行に比べCB，FB試行において高値を示し，各食後の血糖値については，高脂質摂取後に高糖質食を摂取した場合において，他の高糖質摂取時と比べ20mg/dL程度の高値を示した．また，食後の血糖値と食前のRQに有意な負の関連が見られた．したがって我々の研究結果は，高脂質から高糖質への食事変化が基質の利用優先度の変化を伴い，食後高血糖をもたらすことを示唆する．

抄訳

海藻藻場やサンゴ群集は重要な生態系の構成要素だが、近年、温帯の海藻藻場が衰退しサンゴ群集に置き換わる現象が生じている。本研究は60年以上にわたる生物出現記録の文献を収集・精査し、国内の温帯で進行している海藻藻場の分布縮小と造礁サンゴ群集の分布拡大の全貌を明らかにした。さらに気候変動と海流輸送、海藻を食害する魚類の影響を組み込んだ解析を行い、海藻藻場からサンゴ群集への置き換わりが進行する機構を解明した。海流を利用した移動分散に長けた食害魚類やサンゴは、温暖化によって新たに生息可能になった海域へとより早く分布を拡大するが、移動分散能力の低い海藻は徐々にしか分布を更新できなかった。このため魚類による食害とサンゴの加入によって分布が縮小し、次第にサンゴ群集へと置き換わることが分かった。さらに今後も温帯では海藻藻場の減少とサンゴ群集の増加が進行すると予測され、生態系機能・サービスも大きく変化すると予想される。

抄訳

目的：本研究の目的は、症候性寛骨臼形成不全DDH、境界型DDH、及び大腿骨寛骨臼インピンジメント(FAI)を有する患者らの股関節におけるischiofemoralｽﾍﾟｰｽと形態学的所見のﾚﾝﾄｹﾞﾝ的相関性を調査することにあった。
対象及び方法：股関節鏡を受けた84患者における108股がLCEAに応じて3群に分けられた：DDH群（LCEA<20度；18股）、境界型DDH群（20度≦LCEA<25度；26股）、及びFAI群（LCEA≧25度；64股）。坐骨大腿ﾃﾞｨｽﾀﾝｽがﾚﾝﾄｹﾞﾝによって、そして坐骨大腿ｽﾍﾟｰｽと大腿方形筋ｽﾍﾟｰｽがMRIによって評価された。術前CTｽｷｬﾝ上の、LCEAのﾚﾝﾄｹﾞﾝﾊﾟﾗﾒｰﾀ、femoral neck-shaftｱﾝｸﾞﾙ、及びfemoral neck anteversionを計測するためにｿﾌﾄｳｪｱが用いられた。
結果：坐骨大腿ﾃﾞｨｽﾀﾝｽ、坐骨大腿ｽﾍﾟｰｽ、及び大腿方形筋ｽﾍﾟｰｽは、FAI群におけるよりも、DDH及び境界型DDH群において、有意に小さかった。17mm未満の坐骨大腿ｽﾍﾟｰｽを有する股関節の有病率は、FAI群（4/64患者【6%】）におけるよりも、DDH群（10/18患者【56%】）及び境界型DDH群（8/26患者【31%】）において有意に高かった。さらに、8mm未満の大腿方形筋ｽﾍﾟｰｽを有する股関節の有病率は、FAI群（0/64患者【0%】）におけるよりも、DDH群（2/18【11%】）及び境界型DDH群（3/26【12%】）において有意に高かった。Femoral neck-shaftｱﾝｸﾞﾙ及びfemoral neck anteversionは、FAI群よりもDDH群において有意に大きかった。

抄訳

目的：肺の線維化における重要プロセスである、線維芽細胞からα-smooth muscle actin (αSMA)陽性筋線維芽細胞への分化を反映する、特発性肺線維症(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis)のバイオマーカーを探索する。
方法：FACSを用いて、bleomycin誘導性マウス線維化肺から筋線維芽細胞を、未処置マウス肺から定常状態の線維芽細胞を直接単離する。microarrayデータの比較により、Acta2 (αSMAをコードする遺伝子)とシグナル比が近似し、かつ細胞外分泌タンパク質をコードする遺伝子を同定し、ヒトの細胞・組織における再現性を確認する。IPF患者において、血清中の同タンパク質濃度を測定し、臨床情報との関連を後方視的に検証する。
結果：マウス肺筋線維芽細胞に高発現する遺伝子Ltbp2(latent TGFβ-binding protein-2)を同定した。ヒト肺線維芽細胞にTGFβ1を投与しin vitroで筋線維芽細胞へ分化させた場合でも、ACTA2の遺伝子発現上昇と合わせてLTBP2発現が上昇し、また同時に細胞外に分泌されるLTBP2のタンパク質量が増加することがわかった。マウス線維化肺及びヒトIPF肺の免疫染色では共に、線維化した間質領域及び一部の筋線維芽細胞でLTBP2陽性であった。IPF患者の血清LTBP2濃度は健常者と比較して有意に高く、努力性肺活量と負の相関を示した。Coxハザードモデルの結果、血清LTBP2濃度は予後不良例ほど高値であった。
結論：LTBP2はIPFの新規バイオマーカーとして期待される。

抄訳

シトリン欠損症は、シトリン遺伝子（SLC25A13）の異常による常染色体劣性遺伝疾患である。発症時期により、新生児肝内胆汁うっ滞症（NICCD）と成人発症2型シトルリン血症（CTLN2）に分類される。シトリンは、肝臓のミトコンドリア膜にあるアスパラギン酸とグルタミン酸の輸送蛋白であり、リンゴ酸‐アスパラギン酸シャトルを構成する。細胞質で生じたNADHの還元エネルギーをミトコンドリア内に輸送し、NADHを産生する。一方、シトリンの機能低下では、細胞質のNADH過剰とNAD⁺枯渇が生じるが、リンゴ酸‐クエン酸シャトルが代償的に働き、多くのNICCDは、幼児期から学童期に一旦改善する（適応・代償期 = post NICCD期）。post NICCD期のシトリン欠損症は、糖質を嫌い、高脂肪・高蛋白食を好む。高コレステロール血症を生じるが、肝機能は正常であり、一部患児にのみ種々の代謝障害が生じ、思春期以降にCTLN2を発症する。我々は、post NICCD期のシトリン欠損症における高コレステロール血症の病態を明らかにするため、LC-ESI-MS/MSを用いてコレステロール合成・吸収・異化マーカーを測定し、脂質プロファイルとの関連を調べた。対象は、5歳から13歳のシトリン欠損症小児20名と健常小児37名である。シトリン欠損症群は、健常群に比しHDL-C濃度が有意に高く（78 ± 11 vs. 62 ± 14 mg/dL）、LDL-CおよびTG濃度は差がなかった。シトリン欠損症群のコレステロール合成マーカー（lathosterol・7-dehydrocholesterol）と異化マーカー（7α-hydroxycholesterol・27-hydroxycholesterol）は、健常群に比し各々1.5～2.8倍、1.5～3.9倍高かった。中枢神経系でのコレステロール異化マーカーである24S-hydroxycholesterolは、シトリン欠損症群で2.5倍高かった。両群のHDL-C濃度は、胆汁酸合成の副経路で産生される27-hydroxycholesterol濃度と有意な正相関を示した。以上より、post NICCD期のシトリン欠損症は、HDL-Cおよび種々のステロールマーカー濃度が高く、特に肝臓および脳でのコレステロール合成と異化が亢進していると考えられる。

抄訳

20番染色体がともに母親に由来する20番染色体母性片親性ダイソミー (UPD(20)mat) は、近年、Silver-Russell症候群（SRS）やSGA性低身長と臨床診断された症例で同定、報告されている。20q13領域に存在するGsαをコードするGNAS遺伝子は、組織特異的にインプリンティングされる。本疾患と鏡像関係となる20番染色体父性片親性ダイソミーではGsα発現低下によるホルモン抵抗性を認めるが、UPD(20)matの内分泌学的異常などの詳細な臨床像や発症頻度はこれまで検討されていない。我々は、原因不明のSGA性低身長96例、SRS 55例で、それぞれ3例（5.5%）および1例（1.0%）のUPD(20)matを同定した。さらに1例を加え、計5例を対象に臨床像を検討した。2例で血清Ca軽度高値を示した。1例で低TSHを示した。本研究はUPD(20)mat症例におけるホルモン受容体の感受性亢進を示唆した。

抄訳

インクレチンのglucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)は心血管系への直接的な作用を示す。本研究は、マウスの大腿動脈ワイヤー傷害モデルを用いてGIPの末梢動脈リモデリングに対する作用を評価した。野生型のマウスにGIPを持続投与することで動脈リモデリング(新生内膜過形成)が抑制された。この作用は一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害薬の同時投与で消失したことから、NOの関与が示唆された。反対に、GIP受容体をノックアウトすると動脈リモデリングが悪化した。培養のヒト臍帯静脈内皮細胞において、GIPは細胞内カルシウム濃度を増加させ、AMP-activated protein kinase (AMPK)依存的にNO産生を促進した。GIPはリン酸化AMPKを増加させ、この作用はカルシウムを介したシグナル伝達に関与するphospholipase Cとcalcium-calmodulin-dependent protein kinase kinaseの阻害で抑制された。さらにGIPの効果は、2型糖尿病モデルのdb/dbマウスと高血糖で培養したヒト臍帯静脈内皮細胞においても同様に認められた。本研究から、マウスモデルにおいてGIPが末梢動脈のリモデリングを抑制し、この作用に血管内皮細胞におけるカルシウムを介したAMPKの活性化が関与することが示された。

抄訳

NCCNガイドラインに記載されている膵癌切除可能性分類に，膵癌取扱い規約の局所進展度因子評価を追加することで，術前CTでの切除可能性評価が向上するか否か検討した．
術前ダイナミック造影CTを撮像された86例の切除膵癌症例を対象に，NCCNガイドラインの切除可能性分類に記載されている脈管侵襲（NCCN score）および膵癌取扱い規約に記載されている局所進展度（JPS score）につき，それぞれ浸潤程度によってスコア化し，そのスコアを合算した（Combined score）．R0切除症例とR1/R2切除症例の分離能をそれぞれのスコアで評価した．
Combined scoreを用いた上記分離能は感度 86.9%，特異度 68.0%，AUC 0.874であり，AUCはNCCN scoreと比較し，有意に高値であった（P = 0.0059）．
NCCNガイドラインと膵癌取扱い規約の双方を用いた膵癌切除可能性評価は，それぞれ単独での評価と比較し，より正確な評価が可能であった．

抄訳

　中心性漿液性網脈絡膜症（CSC）は脈絡膜の肥厚に伴う黄斑部の漿液性網膜剥離を来す疾患である。続発性に脈絡膜新生血管を発症して、滲出型加齢黄斑変性（AMD）と酷似した病態を呈することもあり、CSCとAMDには共通した発症機序が関与しているのではないかとも考えられてきた。
　今回我々は、6110人の日本人データを用いたゲノムワイド関連解析で、脈絡膜厚に関連する2つの遺伝子（CFH・VIPR2）を同定した。さらに、この2つの遺伝子がCSCの発症にも関わっていることが、701人の日本人CSC患者の追加データおよび韓国人2068人のデータを用いた解析で確認できた。
　また、脈絡膜が厚く、CSCを発症しやすい型のCFH遺伝子を持っているとAMDを発症しにくくなり、逆にAMDを発症しやすい型のCFH遺伝子を持っていると、脈絡膜は薄くなり、CSCを発症しにくくなることも判明した。
　今回の研究ではCSCの発症予防や新たな治療につながる結果が得られた。また、CFH遺伝子には2つの役割があり、脈絡膜の肥厚およびCSCの発症と、AMDの発症には異なった機序が関与している可能性が示された。

抄訳

我々は植物（湿原や草原の花を中心として）と同調査域の昆虫に生息する嫌気性菌の微生物生態に関して研究を行っている。
これまでに尾瀬湿原の花から新種の嫌気性乳酸菌Lactobacillus ozensisとLactobacillus floricolaを単離・報告してきた。
長野県の野々海高原は人里離れた湿原で、貴重な生態系が存在することから、許可を得て経年的に調査を行っている。
野々海高原に生息する花や昆虫の微生物叢を調査する過程で、草食性（雑食）のヒメギスに由来する腸内細菌叢を解析した結果、未記載種の乳酸生成菌を単離した。
16S rRNA遺伝子解析の結果、既知細菌種との相同性が96％台と低く、かつ近縁種にはない形態的な特徴（黄色を呈するなど）や生化学的特徴を有していたことから、新種 Lactobacillus metriopteraeを提唱した。メタ16S rRNA遺伝子の解析結果から、本細菌はヒメギス腸管細菌叢の18～78%を占める最優占種であることが判明した。
今後、ヒメギス腸内における本新種の生理学的な役割の解明が期待される。

抄訳

細胞内でいかに多様なアクチン線維構造が生み出され、異なる動態を示すかについては多くの謎が残されている。以前われわれが報告したように、フォルミンファミリーはアクチン線維端に結合したまま連続的に線維を伸長するとともに、線維の二重らせん構造に沿って回転する。今回、フォルミンファミリーの１つmDia1がそれ自身と線維の反対端が固定されるとアクチン線維のねじれを緩める力を発生し、アクチン脱重合因子コフィリンによる線維切断を抑制することを見出した。コフィリンはアクチン線維のねじれを30％増強することが知られている。培養細胞では、細胞構造につなぎとめられるタイプのmDia1の活性型変異体（ΔC63）を過剰発現すると、アクチン線維の寿命が延長し、コフィリンへの結合が減弱することが判明した。さらに電子顕微鏡を用い、mDia1が生むトルクがアクチン線維のらせんピッチ長を延長することを可視化することに成功した。本研究は、線維のねじれを介して遠距離にある分子の働きを変えるユニークなしくみを明らかにするとともに、多様なアクチン構造が細胞内で共存しながら作動するメカニズムの解明に向け、新たな枠組みを提供する。

抄訳

心筋ミオシン結合タンパク質C（cMyBP-C）の遺伝子変異は、家族性肥大性心筋症の主因のひとつである。cMyBP-Cは、心筋サルコメア内のC-ゾーンと呼ばれる領域に局在し、クロスブリッジ制御を介して心機能を調節すると考えられているが、そのメカニズムには不明な点が多い。今回我々は、新規のcMyBP-C結合タンパク質として、心筋サルコメアの形成・維持に必須のアクチン調節因子であるフォルミンFhod3を同定した。cMyBP-Cの心臓特異的なN末端Ig様ドメインが、Fhod3の心臓特異的なN末領域と直接相互作用していた。cMyBP-Cとの結合領域を欠いた非心筋型Fhod3バリアントはC-ゾーンに局在できないこと、逆に心筋型Fhod3バリアントがcMyBP-C欠損マウスのC-ゾーンに局在できないことから、本相互作用がFhod3のC-ゾーンへの局在を決定していると考えられた。cMyBP-C欠損マウスにおける心筋症様の表現型は、Fhod3の過剰発現によって増悪し、逆にFhod3タンパク質レベルの低下により部分的に改善されたことから、Fhod3が正しい部位に局在できないcMyBP-C-欠損の状態下ではFhod3が心機能に有害な作用を及ぼすことが示唆された。以上より、Fhod3はcMyBP-Cとの直接結合を介して心機能の制御に関わると考えられる。

抄訳

リンは生体内で多様な作用を有しており、血中リン濃度は一定の範囲に維持されている。線維芽細胞増殖因子23(fibroblast growth factor 23: FGF23)は骨により産生されるリン調節ホルモンで、腎近位尿細管リン再吸収と、血中1,25-水酸化ビタミンD濃度の低下を介する腸管リン吸収の抑制により、血中リン濃度を低下させる。過剰なFGF23活性により、いくつかのFGF23関連低リン血症性くる病・骨軟化症が惹起されることが明らかにされた。特に、phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked (PHEX)遺伝子不活性型変異によるX染色体優性低リン血症性くる病(X-linked hypophosphatemic rickets: XLH)は、遺伝性低リン血症性くる病の中で最も頻度の高い疾患である。リン製剤と活性型ビタミンD製剤が、現状ではXLH等に対し使用されている。しかしこれらの治療には、有効性や有害事象の点で、限界があることが知られている。そこでFGF23の活性阻害が、XLH等に対する新たな治療法となるかどうかが検討されている。特に、FGF23活性を阻害するモノクローナル抗体は、FGF23関連低リン血症性疾患に対する新規治療として有望視されている。

追記
本論文執筆後の2018年に、抗FGF23抗体はEuropean Medicines Agency(EMA)、およびFood and Drug Administration(FDA)からXLHに対し認可された。