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国内研究者論文詳細

日本人論文紹介：詳細

2019/04/09

ゆらぎの定理を用いた非侵襲力測定法の神経細胞軸索輸送への応用

論文タイトル
Application of the fluctuation theorem for noninvasive force measurement in living neuronal axons
論文タイトル（訳）
ゆらぎの定理を用いた非侵襲力測定法の神経細胞軸索輸送への応用
DOI
10.1091/mbc.E18-01-0022
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell
巻号
Dec 1, 2018 Vol. 29 no.25
著者名（敬称略）
林　久美子　岡田康志　他
所属
東北大学　工学研究科　応用物理学専攻

抄訳

メカノバイオロジー分野では、生きている細胞内の小器官の物理的性質を調べるために、非侵襲な力計測法の開発が希求されてきた。細胞小器官は熱ノイズ等を受けてゆらいでいるが、本研究では物理学の最先端の理論（ゆらぎの定理）を利用して、小器官のゆらぐ運動の解析から小器官にはたらく力を求める新しい力測定法を提案した。物理学の知見から、分子のゆらぐ運動は単なるランダムなノイズではなく、分子のエネルギーと関連している。具体的には小器官として、神経細胞軸索で微小管に沿ってタンパク質分子モーターに輸送されるエンドソームに着目した。エンドソーム輸送の力はタンパク質分子モーターのATP（アデノシン三リン酸）加水分解によって生じる。エンドソームのゆらぐ運動は蛍光イメージングで容易に観察することができる。非侵襲力測定法を用いてエンドソームにはたらく力を計測した結果、１つのエンドソームは複数のタンパク質分子モーターに協同で輸送されていることが分かった。協同輸送により安定した軸索輸送が実現している。

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2019/03/13

条件付き敵対的生成ネットワークをピクセル毎に適用することによるDeep LearningによるSynthetic FLAIR像の画質向上

論文タイトル
Improving the Quality of Synthetic FLAIR Images with Deep Learning Using a Conditional Generative Adversarial Network for Pixel-by-Pixel Image Translation
論文タイトル（訳）
条件付き敵対的生成ネットワークをピクセル毎に適用することによるDeep LearningによるSynthetic FLAIR像の画質向上
DOI
10.3174/ajnr.A5927
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology 　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 40, No. 2 (224-230)
著者名（敬称略）
萩原　彰文
所属
順天堂大学　放射線診断学講座

抄訳

Synthetic MRIは任意のコントラスト強調像を1回のスキャンのデータに基づいて作成する事ができる技術であるが、 Synthetic FLAIRは従来法FLAIRよりも画質が低く、臨床導入を妨げる要因となっていた。本研究は、Deep LearningによりSynthetic FLAIRの画質を向上させることを目的として行った。40人の多発性硬化症患者を従来法FLAIRとSynthetic MRIによってスキャンし、30人の訓練データと10人のテストデータに分けた。従来法FLAIRを教師データとして、Synthetic MRIの元画像からDeep Learningを用いてFLAIR画像を作成した(DL-FLAIR)。従来法FLAIRを真の画像として計算したエラーはDL-FLAIRにおいてSyntheitc FLAIRよりも減少していた。DL-FLAIRにおける病変の描出能は従来法FLAIRと同程度であった。また、DL-FLAIRにおいてSynthetic FLAIRに特有のアーチファクトであるgranular artifactとswelling artifactはDL-FLAIRにおいて減少した。Deep Learningを用いて、Synthetic FLAIRの画質を向上させることに成功したと考えられる。

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2019/03/04

脂肪肝に対するUltrasound-guided Attenuation Parameterを用いた減衰係数測定の有用性-MRI-PDFFとの比較-

論文タイトル
Utility of Attenuation Coefficient Measurement Using an Ultrasound-Guided Attenuation Parameter for Evaluation of Hepatic Steatosis: Comparison With MRI-Determined Proton Density Fat Fraction
論文タイトル（訳）
脂肪肝に対するUltrasound-guided Attenuation Parameterを用いた減衰係数測定の有用性-MRI-PDFFとの比較-
DOI
10.2214/AJR.18.20123
ジャーナル名
American Journal of Roentgenology American Roentgen Ray Society
巻号
AJR February 2019, Volume 212, No 2
著者名（敬称略）
多田俊史　他
所属
大垣市民病院　消化器内科　医長

抄訳

【背景】
 超音波Bモード法を参照しながら脂肪肝を定量評価できるUltrasound-guided Attenuation Parameter (UGAP)を用いた減衰係数 (AC: attenuation coefficient)測定の経験をし，MRI- proton density fat fraction (PDFF)と比較したので報告する．
【方法】
 対象はACが測定され，かつMRIによるPDFFが測定された非B非Cの患者126例である．超音波装置はGE社LOGEQ S8とE9，MRI装置はGE社 Discovery MR750Wをそれぞれ使用した．なおPDFFのカットオフは既報にしたがい，脂肪化grade ≧1，≧2，3をそれぞれ5.2%，11.3%，17.1%とした．
【結果】
 (1) PDFFとACの相関係数は0.746 (p<0.001)と強い相関が認められた．(2)PDFFから推定された各脂肪化gradeのROC解析による診断能 (AUROC)は，grade≧1の場合0.922， grade≧2の場合0.874，grade 3の場合0.892で，いずれも比較的高い診断能であった．(3) 脂肪化grade≦1のみの症例ではPDFFとACの相関係数は0.559 (p<0.001)と中等度の相関が認められた．(4) BMI：25 kg/m2以上の症例においてはPDFFとACの相関係数は0.773 (p<0.001)と強い相関が認められ，AUROCは，grade≧1の場合0.884， grade≧2の場合0.863，grade 3の場合0.889であった． 【結論】 　UGAPを用いたAC値は脂肪肝に対して高い診断能を有する．

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2019/02/27

プローブ-オン-キャリア型DNAチップを用いた1塩基認識

論文タイトル
Single nucleotide recognition using a probes－on－carrier DNA chip
論文タイトル（訳）
プローブ-オン-キャリア型DNAチップを用いた1塩基認識
DOI
10.2144/btn-2018-0088
ジャーナル名
BioTechniques Future Science Group
巻号
BioTechniques, Vol. 66, No. 2 (2019) 73–78
著者名（敬称略）
Saifullah、塚原 俊文　他
所属
北陸先端科学技術大学院大学　マテリアルサイエンス系　塚原研究室

抄訳

個々の患者のSNP分析は、最良の薬物反応を達成し、最適な治療を確実にするために不可欠となっている。 本研究では、SNPの検出のための費用対効果の高いプローブ－オン－キャリア型DNAチップを開発した。 微細粉末多孔質ガラスを固相担体としてプローブを合成し、そのまま固定化することで安価で自由設計のDNAチップ作成を可能にした。 特異性を検証するために4つの細胞株を使用してプローブハイブリダイゼーションを行った。 このチップはTP53遺伝子の1塩基変異であるrs121912651、rs11540652と野生型TP53を区別して検出することが可能であった。 相補鎖間の完全な塩基対合に基づいて、ハイブリダイズした完全マッチスポットで強い蛍光強度が観察されたが、 ミスマッチスポットでは有意に低い蛍光（p＜0．05）が観察された。 これらの結果は、プローブ－オン－キャリア型DNAチップがSNP遺伝子型決定に適していることを示している。

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2019/02/25

MiR-33a はSPG4関連遺伝性痙性対麻痺の治療標的となる

論文タイトル
MiR-33a is a therapeutic target in SPG4-related hereditary spastic paraplegia human neurons
論文タイトル（訳）
MiR-33a はSPG4関連遺伝性痙性対麻痺の治療標的となる
DOI
10.1042/CS20180980
ジャーナル名
Clinical Science Portland Press
巻号
Vol.133 No.4 (583-595)
著者名（敬称略）
中関 典子, 尾野 亘　他
所属
京都大学大学院医学研究科循環器内科学

抄訳

これまでの研究から、microRNA (miR)-33a/bはコレステロール代謝に重要であることが明らかにされてきた。我々はヒトにおけるmiR-33a/bの新たな標的遺伝子を明らかにする目的で、これらのノックアウトヒトiPS細胞を作成した。遺伝子発現プロファイルと3’UTR解析の結果、SPASTINという微小管切断活性を示す蛋白をコードするSPAST遺伝子が新たな標的と確認された。このSPASTは遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Paraplegia; HSP）の原因遺伝子として知られており（SPG4と分類）、この遺伝子異常でSPASTの発現が減ると疾患が発症する。SPG4疾患患者より得られたiPS細胞において、miR-33aをノックダウンするとSPASTの発現が増え、神経突起の長さが長くなるという表現型の改善が認められた。本研究により、miR-33aがSPG4の治療標的になることが疾患特異的iPS細胞を利用して初めて証明された。

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2019/02/20

梨状窩瘻孔の診断のための初回バリウム嚥下造影の至適施行時期

論文タイトル
Optimal Timing of the First Barium Swallow Examination for Diagnosis of Pyriform Sinus Fistula
論文タイトル（訳）
梨状窩瘻孔の診断のための初回バリウム嚥下造影の至適施行時期
DOI
10.2214/AJR.18.19841
ジャーナル名
American Journal of Roentgenology American Roentgen Ray Society
巻号
AJR November 2018, Volume 211, Number 5
著者名（敬称略）
細川 崇洋　山田 祥岳　他
所属
埼玉県立小児医療センター 放射線科

抄訳

梨状窩瘻孔は、小児の繰り返す炎症性頸部腫脹、新生児の呼吸困難をきたす疾患であり、梨状窩瘻孔の診断で、バリウム嚥下造影検査で瘻孔を確認することが重要である。しかし、この検査を、症状発症後どれくらい経過してから行えばいいかの報告はない。この研究では、初回バリウム嚥下造影検査を、症状発症後、いつ行えば良いのかを検討した。23人の外科手術で証明された梨状窩瘻孔の小児患者を後方視的に検討した。初回バリウム検査の結果が、真陽性であった群（60.9%）と偽陰性であった群（39.1％）を比較すると、検査時期は真陽性群が症状発症から平均48.57日後、偽陰性群が平均26.33日後であり、有意に偽陰性群で検査施行時期が早かった。症状発症後、6週間以内に初回バリウム嚥下造影検査が行われた場合、半分以上の症例で偽陰性であった。この研究から、梨状窩瘻孔が疑われた患者では、症状発症後の早期の検査では偽陰性であることが多いことが分かった。小児への被ばくを考慮すると、症状発症後早期のバリウム嚥下造影検査はあまり推奨されない可能性がある。

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2019/02/19

脳室下帯に存在するフラクトンは神経幹細胞ニッチとして機能する斑点状基底膜である

論文タイトル
Ventricular-subventricular zone fractones are speckled basement membranes that function as a neural stem cell niche
論文タイトル（訳）
脳室下帯に存在するフラクトンは神経幹細胞ニッチとして機能する斑点状基底膜である
DOI
10.1091/mbc.E18-05-0286
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell American Society of Cell Biology
巻号
Vol. 30 no.1
著者名（敬称略）
佐藤祐哉、関口清俊　他
所属
大阪大学　蛋白質研究所

抄訳

基底膜は組織幹細胞の挙動を制御する幹細胞ニッチの一つである。成体の神経幹細胞は側脳室の脳室下帯に存在するが、基底膜がそのニッチとして機能しているかどうかはこれまで不明であった。本論文では、上衣細胞の細胞間および直下に存在する斑点状の基底膜（通称“フラクトン”）に着目し、これが従来考えられていたような血管基底膜の延伸構造ではなく、GFAP陽性の神経幹細胞が産生する幹細胞性維持のための足場（ニッチ）であることを見いだした。ラミニンα5鎖は斑点状基底膜の構成分子であるが、Gfap-Creマウスを用いて神経幹細胞/アストロサイト特異的にその発現をノックアウトすると、斑点状基底膜のラミニンα5鎖の発現は有意に減少した。また、同様にして基底膜ラミニンのインテグリン結合能を神経幹細胞/アストロサイト特異的に消失させると、斑点状基底膜の数や大きさが減少し、ニューロスフィア形成能が顕著に低下した。これらの結果は、斑点状基底膜が神経幹細胞/アストロサイトによって産生され、その形成にはラミニンとインテグリンの相互作用が関与することを実証するとともに、これが神経幹細胞のニッチとして機能している可能性を強く示唆している。

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2019/02/18

ビタミンB1のde novo合成が欠失しているピロリ菌のビタミンB1輸送系

論文タイトル
Thiamin transport in Helicobacter pylori lacking the de novo synthesis of thiamin
論文タイトル（訳）
ビタミンB1のde novo合成が欠失しているピロリ菌のビタミンB1輸送系
DOI
10.1099/mic.0.000765
ジャーナル名
Microbiology Microbiology Society
巻号
Microbiology Vol.165 No.2 (224-232）
著者名（敬称略）
野坂 和人　他
所属
武庫川女子大学　薬学部薬学科　生化学Ⅱ講座

抄訳

ピロリ菌Helicobacter pyloriは、人の胃粘膜に長期間持続感染するグラム陰性細菌であり、世界人口の約半数が保因者であると推定されている。ピロリ菌感染は萎縮性胃炎、消化性潰瘍及び胃癌などの誘発と関連しており、治療法としては三剤併用療法が挙げられるが、耐性菌の出現や再発が臨床上問題となっている。本論文において、ピロリ菌はde novoのチアミン（ビタミンB1）生合成酵素遺伝子が欠失しているために、外界からチアミン（>1 nM）を取り込まなければ生育できないことが示された。また、pnuT欠損株ではチアミン要求濃度が高くなる（>100 nM）ことが観察され、ピロリ菌には複数のチアミン輸送系が存在し、PnuTは高親和性チアミン輸送タンパク質であることが示唆された。PnuTによるチアミン輸送は促進拡散であるが、取り組まれたチアミンはチアミンピロホスホキナーゼにより効率よくピロリン酸化されるので、チアミンの輸送は単方向になると思われる。チアミンの胃粘膜内濃度が血液中濃度（2〜30 nM）と同程度であるとすると、PnuTは新規抗ピロリ菌薬の分子標的として期待される。

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2019/02/18

クッシング症候群において脂肪細胞GRは多様な機序を介して健康的肥満を抑制する

論文タイトル
Adipocyte GR Inhibits Healthy Adipose Expansion Through Multiple Mechanisms in Cushing Syndrome
論文タイトル（訳）
クッシング症候群において脂肪細胞GRは多様な機序を介して健康的肥満を抑制する
DOI
10.1210/en.2018-01029
ジャーナル名
Endocrinology Endocrine Society
巻号
Vol.160 No.3 (504–521)
著者名（敬称略）
林 令子, 奥野 陽亮, 大月 道夫　他
所属
大阪大学大学院医学系研究科 内分泌・代謝内科学

抄訳

クッシング症候群(CS)は、グルココルチコイド過剰により肥満・糖脂質代謝異常・脂肪肝等を惹起する。今回、CSにおける脂肪細胞グルココルチコイド受容体(GR)の病態学的意義を検討した。脂肪細胞特異的GR欠損マウス(AGRKO)を作出し、コルチコステロン飲水投与によりCS病態モデルを作成したところ、AGRKOでは対照群と比較し、白色脂肪組織重量の増加、脂肪肝の改善、血中FFAやHOMA-Rの低下を認めた。特に白色脂肪組織では脂質分解酵素Atglの遺伝子発現量が低下した。3T3-L1脂肪細胞における検討では、Atglのイントロン上に新規GR結合配列を同定した。AGRKOでは、白色脂肪組織重量の増加にも関わらず、インスリン抵抗性の改善を認め、Adipose Healthy Expansionを呈していると考えられた。ヒトCSの副腎周囲脂肪組織の臨床検体およびAGRKO脂肪組織を用いたRNAシークエンス解析から、脂肪組織GRはCS病態のヒト、マウスにおいて、脂肪分解、脂肪組織リモデリング抑制、preadipocyteの増殖抑制、糖取り込み低下などを介してAdipose Healthy Expansionを抑制すると考えられた。以上の結果は、CSの代謝異常や中心性肥満の機序解明につながる可能性がある。

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2019/02/14

HER2陽性唾液腺導管癌に対するトラスツズマブ+ドセタキセル療法の第II相試験

論文タイトル
Phase II Trial of Trastuzumab and Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Salivary Duct Carcinoma
論文タイトル（訳）
HER2陽性唾液腺導管癌に対するトラスツズマブ+ドセタキセル療法の第II相試験
DOI
10.1200/JCO.18.00545
ジャーナル名
Journal of Clinical Oncology American Society of Clinical Oncology
巻号
Journal of Clinical Oncology 37, no. 2 (January 2019) 125-134.
著者名（敬称略）
高橋 秀聡、多田雄一郎　他
所属
国際医療福祉大学三田病院頭頸部腫瘍センター

抄訳

唾液腺導管癌は、唾液腺癌の10～20%程度を占め、1年間の発症率が10万人あたり0.3人以下とされる希少癌である。標準治療である根治切除術と術後放射線治療を施行しても、約半数が遠隔転移をきたし、5年生存率が約40％の予後不良な高悪性度唾液腺癌である。しかし、症例数が少ないため、これまで標準的薬物療法は確立されていない。病理学的に、本腫瘍は約40%の症例でHER2が強発現を示すことが知られている。そこで、切除不能・再発転移HER2陽性唾液腺導管癌に対するトラスツズマブ+ドセタキセル療法の有効性と安全性を検討する単施設、単アーム、第II相臨床試験（UMIN000009437）を実施した。 トラスツズマブは初回8 mg/kg、維持量6 mg/kgとドセタキセル70 mg/m2 を3週毎に投与した。唾液腺導管癌57例が登録された。奏効率70.2%（95%CI: 56.6–81.6%）、臨床的有用率84.2% (95% CI: 72.1–92.5%)、平均無増悪期間8.9ヶ月（95%CI: 7.8–9.9ヶ月）、平均全生存期間39.7ヶ月（95%CI: not reached）であった。頻度の高い有害事象として、貧血(52例91%)、白血球減少症(51例89%)、好中球減少症(50例88%) であった。最も頻度の高いGrade4の有害事象は好中球減少症(34例60%)であった。Grade3発熱性好中球減少症は8例14%に認めた。Grade2以上の心機能障害、50%以上の心拍出量低下の症例は認めなかった。 本研究により、切除不能・再発転移HER2陽性唾液腺導管癌に対し、トラスツズマブ+ドセタキセル療法が有望な治療であることが示された。

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2019/02/07

320 列面検出器 CT を用いた Bone subtraction iodine画像による上咽頭癌の頭蓋底浸潤評価

論文タイトル
Bone Subtraction Iodine Imaging Using Area Detector CT for Evaluation of Skull Base Invasion by Nasopharyngeal Carcinoma
論文タイトル（訳）
320 列面検出器 CT を用いた Bone subtraction iodine画像による上咽頭癌の頭蓋底浸潤評価
DOI
10.3174/ajnr.A5906
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology 　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 40, No. 1 (135-141)
著者名（敬称略）
檜山　貴志，久野　博文　他
所属
国立がん研究センター東病院　放射線診断科

抄訳

従来のCTはMRIに比べコントラスト分解能が低く、上咽頭癌の頭蓋底浸潤評価において骨内の造影効果を正確に評価することは困難であった。Bone subtraction iodine (BSI) 画像は、320 列面検出器 CT を用いて造影前後のCT 画像を正確に差分することにより，骨内のヨード造影剤を描出する手法である．本研究は，上咽頭癌頭蓋底浸潤の評価にBSI画像が有用かを検証した．連続した上咽頭癌患者44例を対象とし，320列面検出器CTを用いて，造影前後の volume scanを非剛体位置あわせを用いて差分し，BSI画像を作成した．2名の神経放射線科医により，頭蓋底6部位に対し，従来のCTのみ(CCT)の評価とCCTとBSIを組み合わせた(CT-BSI画像) 評価を比較し、MRI・CTの総合的評価を参照基準として診断能を算出した。26症例(84亜部位)で頭蓋底浸潤を認め、CT-BSI画像ではCCTよりも高い感度(92.9% vs 78.6%, P=.02)，特異度(95.6% vs 86.1%, P=.01)を示し、ROC曲線によるAUCはCT-BSIで有意に大きかった(AUC = 0.98 vs 0.90, P<.001)．BSI画像は骨組織内のヨード造影剤分布が正確に評価可能となり，CTによる頭蓋底浸潤の診断能向上に寄与する。この技術により造影MRIが撮像できない患者に対しても、正確な病期決定と放射線治療計画が可能となると考えられる．

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2019/02/05

隕石母天体での水質変質過程における有機物と鉱物の相互作用の理解に向けた炭素質コンドライト隕石のナノスケール赤外分光イメージング分析

論文タイトル
Nanoscale infrared imaging analysis of carbonaceous chondrites to understand organic-mineral interactions during aqueous alteration
論文タイトル（訳）
隕石母天体での水質変質過程における有機物と鉱物の相互作用の理解に向けた炭素質コンドライト隕石のナノスケール赤外分光イメージング分析
DOI
10.1073/pnas.1816265116
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences National Academy of Sciences
巻号
PNAS vol. 116 no. 3 753-758
著者名（敬称略）
癸生川 陽子　他
所属
横浜国立大学 大学院工学研究院

抄訳

Synthetic MRIは任意のコントラスト強調像を1回のスキャンのデータに基づいて作成する事ができる技術であるが、 Synthetic FLAIRは従来法FLAIRよりも画質が低く、臨床導入を妨げる要因となっていた。本研究は、Deep LearningによりSynthetic FLAIRの画質を向上させることを目的として行った。40人の多発性硬化症患者を従来法FLAIRとSynthetic MRIによってスキャンし、30人の訓練データと10人のテストデータに分けた。従来法FLAIRを教師データとして、Synthetic MRIの元画像からDeep Learningを用いてFLAIR画像を作成した(DL-FLAIR)。従来法FLAIRを真の画像として計算したエラーはDL-FLAIRにおいてSyntheitc FLAIRよりも減少していた。DL-FLAIRにおける病変の描出能は従来法FLAIRと同程度であった。また、DL-FLAIRにおいてSynthetic FLAIRに特有のアーチファクトであるgranular artifactとswelling artifactはDL-FLAIRにおいて減少した。Deep Learningを用いて、Synthetic FLAIRの画質を向上させることに成功したと考えられる。

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2019/01/24

腎集合管における電解質輸送とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の制御機構

論文タイトル
Electrolyte transport in the renal collecting duct and its regulation by the renin–angiotensin–aldosterone system
論文タイトル（訳）
腎集合管における電解質輸送とレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の制御機構
DOI
10.1042/CS20180194
ジャーナル名
Clinical Science Portland Press Limited
巻号
Vol.133 No.1 (75-82)
著者名（敬称略）
山崎　修, 柴田　茂　他
所属
帝京大学医学部内科学講座腎臓グループ/研究室

抄訳

Synthetic MRIは任意のコントラスト強調像を1回のスキャンのデータに基づいて作成する事ができる技術であるが、 Synthetic FLAIRは従来法FLAIRよりも画質が低く、臨床導入を妨げる要因となっていた。本研究は、Deep LearningによりSynthetic FLAIRの画質を向上させることを目的として行った。40人の多発性硬化症患者を従来法FLAIRとSynthetic MRIによってスキャンし、30人の訓練データと10人のテストデータに分けた。従来法FLAIRを教師データとして、Synthetic MRIの元画像からDeep Learningを用いてFLAIR画像を作成した(DL-FLAIR)。従来法FLAIRを真の画像として計算したエラーはDL-FLAIRにおいてSyntheitc FLAIRよりも減少していた。DL-FLAIRにおける病変の描出能は従来法FLAIRと同程度であった。また、DL-FLAIRにおいてSynthetic FLAIRに特有のアーチファクトであるgranular artifactとswelling artifactはDL-FLAIRにおいて減少した。Deep Learningを用いて、Synthetic FLAIRの画質を向上させることに成功したと考えられる。

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2018/12/20

アンギオポエチン様因子2の増加は，糖尿病性腎症悪化の誘因となる

論文タイトル
Angiopoietin-Like Protein 2 Promotes the Progression of Diabetic Kidney Disease
論文タイトル（訳）
アンギオポエチン様因子2の増加は，糖尿病性腎症悪化の誘因となる
DOI
10.1210/jc.2017-02705
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Endocrine Society
巻号
Vol.104 No.1 (172–180)
著者名（敬称略）
石井俊史, 古屋 文彦，北村 健一郎　他
所属
山梨大学大学院医学工学総合研究部医学域内科学講座第3教室

抄訳

アンギオポエチン様因子2 (ANGPTL2)は，生活習慣病を背景とする慢性炎症により血管内皮細胞での産生が増加し，血中濃度が上昇することが知られている．本研究ではANGPTL2の発現が誘導されるメカニズムと，産生されたANGPTL2の糸球体上皮細胞（ポドサイト）への作用をin vitroで解析し，糖尿病性腎症患者を対象に腎機能障害進展を予測するバイオマーカーとしての血中ANGPTL2値の有用性を検討した． ANGPTL2蛋白の発現はエピジェネティクな制御を受け，慢性炎症やインスリン抵抗性を合併する糖尿病性腎症では，プロモーターが脱メチル化され発現が増加し，血中濃度が増加していると考えられた．さらに血中のANGPTL2はポドサイトに直接作用し，細胞骨格蛋白の局在を変化させることで糖尿病性腎症の進展に作用している可能性があり，糖尿病性腎症悪化を予測するバイオマーカーとしての有用性に加えて，新規の治療標的になりうることが示唆された．

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2018/12/19

ゲート残基変異体の結晶構造で明らかになったカルシウムポンプのE2→E1遷移のメカニズム

論文タイトル
Mechanism of the E2 to E1 transition in Ca2+ pump revealed by crystal structures of gating residue mutants
論文タイトル（訳）
ゲート残基変異体の結晶構造で明らかになったカルシウムポンプのE2→E1遷移のメカニズム
DOI
10.1073/pnas.1815472115
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences National Academy of Sciences
巻号
PNAS vol. 115 no. 50 12722-12727
著者名（敬称略）
恒川　直樹　豊島　近　他
所属
東京大学定量生命科学研究所膜蛋白質解析研究分野　豊島研究室

抄訳

筋小胞体カルシウムポンプは濃度勾配に抗してCa2+を細胞質から小胞体内腔へと能動輸送する膜蛋白質である。Ca2+に対する親和性の改変と２つあるゲートの開閉をATPの加水分解と共役させることで能動輸送を実現する。Ca2+運搬直後のE2状態ではCa2+に対する親和性は低くCa2+に配位する酸性残基はプロトン化している。プロトンが離脱するとCa2+親和性の高いE1状態へと遷移する。このとき非常に大規模で複雑な構造変化が起こるが、その順序等は不明である。細胞質側ゲートであるGlu309はCa2+に配位し、E2状態ではプロトン化していると考えられている。従って、そのGln置換体はE2状態の構造に何ら影響を与えないと期待されたが、X線結晶解析の結果、非常に大規模な構造変化が生じており、細胞質ドメインの配置等はE1に近いことが判明した。一方で、Ca2+配位残基の配置（従ってプロトン化状態）は天然蛋白質のE2状態と完全に同一であった。この結果、何がE2状態の本質的構造要素であるかが判明し、量子化学計算の結果、大規模な構造変化はカルボニル基とプロトン化Glu / Gln間に形成される水素結合の僅かな距離の差によること、Glu309脱プロトン化がE2状態に必須な構造要素を破壊しE1状態への遷移を誘起することが理解された。

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2018/12/18

Vasostatin-1の動脈硬化抑制作用

論文タイトル
Inhibitory effects of vasostatin-1 against atherogenesis
論文タイトル（訳）
Vasostatin-1の動脈硬化抑制作用
DOI
10.1042/CS20180451
ジャーナル名
Clinical Science Portland Press
巻号
Vol.132 No.23 (2493-2507)
著者名（敬称略）
佐藤 裕希, 渡部 琢也　他
所属
東京薬科大学 生命科学部 心血管医科学研究室

抄訳

我々のトランスレーショナルリサーチにより、新規ペプチドであるVasostatin-1 (VS1)の動脈硬化抑制作用が世界で初めて明らかになった。動脈硬化の主要現象である血管内皮細胞やマクロファージの炎症、マクロファージの泡沫化、血管平滑筋細胞の遊走・増殖、細胞外マトリックスの産生に対するVS1の作用をin vitroで、ApoE欠損マウスへのVS1投与により動脈硬化病変進展に対する作用をin vivoで検討した。更に、ヒト動脈硬化病変でのVS1発現を検討した。VS1は、ヒト橈骨動脈の動脈硬化病変に強発現していた。また、VS1の発現は、ヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)とヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)にも確認された。VS1は、HUVECにおいてLipopolysaccharide刺激によるMonocyte Chemotactic Protein-1、Vascular Cell Adhesion Molecule-1、E-Selectinの発現の増加を抑制した。ヒト単球(THP1)からマクロファージへの分化過程でVS1に暴露すると炎症性M１が抑制され、Lipopolysaccharide刺激によるInterleukin-6とTumor Necrosis Factor-αの分泌を減少させた。VS1は、酸化LDLによるマクロファージの泡沫化を抑制した。その分子メカニズムとして、VS1によるCD36とAcyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase-1の発現の抑制及びATP-Binding Cassette Transporter A1の発現の促進が認められた。VS1は、Angiotensin Ⅱ刺激によるHASMCの遊走、Collagen-3と Fibronectinの発現を抑制した。ApoE欠損マウスにVS1を投与したところ、空腹時血糖値とインスリン抵抗性は改善し、大動脈における動脈硬化病変、プラーク内のマクロファージ浸潤や炎症、血管平滑筋細胞の含有量、Collagen-3発現を抑制した。故に、VS1は血管壁の分子を直接ターゲットにし、動脈硬化の予防・治療に有用である事が示唆された。

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2018/12/17

ヒト子宮内膜上皮細胞に発現するversicanV1はin vitroにおいてBeWo細胞スフェロイドの接着を促進する

論文タイトル
Versican V1 in human endometrial epithelial cells promotes BeWo spheroid adhesion in vitro
論文タイトル（訳）
ヒト子宮内膜上皮細胞に発現するversicanV1はin vitroにおいてBeWo細胞スフェロイドの接着を促進する
DOI
10.1530/REP-18-0333
ジャーナル名
Reproduction BioScientifica
巻号
Vol.157 No.1 (53–64)
著者名（敬称略）
宮﨑 有美子, 堀江 昭史　他
所属
京都大学医学部附属病院　産科婦人科

抄訳

子宮内膜の細胞外基質(ECM)は胚着床に重要な役割を果たす。ECMの一つであるversicanは大型のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンで、細胞増殖、接着、遊走をはじめとする種々の生命現象に関与する。本研究では、ヒト胚着床に果たすversicanの役割について検討した。免疫組織学的染色およびwestern blottingにて、ヒト子宮内膜上皮細胞(EECs)におけるversicanV1の発現は、分泌期中期において最大であった。EECsにエストロゲンとプロゲステロンを添加すると、versicanV1の発現が優位に上昇した。更に、in vitro着床モデルにおいて、versicanV1を強制発現させたIshikawa 細胞(ヒト子宮内膜癌細胞株)は、ヒト絨毛癌細胞株であるBeWo細胞塊の接着率を有意に上昇させた。以上の結果より、versicanV1はヒト胚着床に寄与している可能性が示唆された。

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2018/11/19

新生児のコルチゾール値は哺乳によって上昇する

論文タイトル
Versican V1 in human endometrial epithelial cells promotes BeWo spheroid adhesion in vitro
論文タイトル（訳）
新生児のコルチゾール値は哺乳によって上昇する
DOI
10.1210/jc.2018-01052
ジャーナル名
Reproduction BioScientifica
巻号
Vol.103 No.12 (4450–4455)
著者名（敬称略）
木下 正啓, 岩田 欧介　他
所属
名古屋市立大学大学院医学研究科 新生児・小児医学分野

抄訳

唾液コルチゾールの評価は成人だけでなく，乳幼児の生体リズムやストレスの評価に多用されるが，その影響因子は解明されていない。哺乳前後でコルチゾール値が変化するかを評価するために，修正在胎週数30-40週のNICU入院児53名の唾液を午前・午後の２回，３時間ごとの哺乳前および１時間後に採取し，コルチゾール値を評価した。哺乳によるコルチゾール値の上昇を，生後日齢と個体内の繰り返しを加味した一般化推定方程式で評価した結果，修正在胎週数３７週以上と哺乳はコルチゾール高値と関連していた（共にp<０.００１）。経口哺乳児は，経管栄養のみの児に比べて哺乳によるコルチゾール値の上昇が顕著であった（P = 0.034）。３０分以上の緩徐 な栄養投与は，より短時間の哺乳・投与に比べてコルチゾール値の上昇が少なかった（p<０.００１）。成人では食事によるコルチゾール値の上昇が知られていたが，新生児でも哺乳による同様の反応の存在が明らかになった。新生児では哺乳を加味することなくコルチゾールの評価が行われてきたため，これまでの研究結果の多くに解釈の見直しが必要である。早期の哺乳，特に経口哺乳が，視床下部-下垂体-副腎系の制御やその成熟に影響を与えるかを，今後の研究で明らかにする必要がある。

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2018/11/16

肥満は特発性アルドステロン症の重要な背景因子である

論文タイトル
Obesity　as　a　Key　Factor　Underlying　Idiopathic　Hyperaldosteronism
論文タイトル（訳）
肥満は特発性アルドステロン症の重要な背景因子である
DOI
10.1210/jc.2018-00866
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism　Endocrine Society
巻号
Vol.103 No.12 (4456?4464)
著者名（敬称略）
大野 洋一, 曽根 正勝　他
所属
京都大学医学研究科 糖尿病・内分泌・栄養内科

抄訳

原発性アルドステロン症と肥満との関連についてはいくつか報告されているが、本態性高血圧（EHT）と差がないとする報告もある。原発性アルドステロン症はアルドステロン産生腺腫（APA）と特発性アルドステロン症（IHA）に大別され、その病因は異なる。そこで、日本の29施設で構築したJPASデータベースを用いて、516例のAPA患者と1015例のIHA患者、および274例のEHT患者の肥満度と代謝指標を比較検討した。IHA患者ではAPA患者にくらべ血漿アルドステロン濃度（PAC）が低いにもかかわらず、BMIが高く、肥満（BMI≧25）の頻度も有意に高かった。ロジスティック回帰分析にて年齢、性別、血圧、喫煙、飲酒、高血圧罹病期間、腎機能、PACなどの背景因子で調整しても、IHAでAPAよりBMIは有意に高く、肥満のオッズ比も1.665倍（99%CI:1.029-2.694）と有意に高かった。年齢、性別、血圧をマッチさせたEHTと比較したところ、IHAでは有意に肥満が多かったが、APAでは有意な差は認めなかった。高PACが肥満の原因と考えると、APAでIHAより肥満が少ない理由は説明がつかないため、逆に肥満がIHAの病因となっている可能性が示唆された。

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2018/11/14

Cryptochrome遺伝子欠損は松果体Aanat遺伝子の転写を促進するがタンパク量を低下させる

論文タイトル
Cryptochrome deficiency enhances transcription but reduces protein levels of pineal Aanat
論文タイトル（訳）
Cryptochrome遺伝子欠損は松果体Aanat遺伝子の転写を促進するがタンパク量を低下させる
DOI
10.1530/JME-18-0101
ジャーナル名
Journal of Molecular Endocrinology Bioscientifica
巻号
Vol.103 No.12 (4450–4455)
著者名（敬称略）
山仲勇二郎, 山田淑子, 本間さと, 本間研一
所属
北海道大学大学院教育学研究院生活健康学研究室

抄訳

Cryptochrome(Cry)は哺乳類の概日リズム生成に関わる時計遺伝子である。松果体ホルモンであるメラトニンは明瞭な概日リズムを示し、メラトニン合成の律速酵素とされるアリルアミンN-アセチル転移酵素 (AANAT)活性の概日リズムがメラトニンリズムを作り出している。AANAT活性の概日リズムは、中枢時計であるSCNから松果体への交感神経を介するシグナルによって作り出されていると考えられてきたが、AANAT遺伝子は、そのプロモーター領域にE-box配列を有しているため、CLOCK/BMALヘテロ2量体の結合による転写促進と、CRY/PER蛋白による転写抑制という時計遺伝子の転写翻訳フィードバックループがAanat遺伝子発現の概日リズムをつくりだしている可能性もある。その場合、転写抑制因子のCRYを欠損するマウス(Cry1−/−/Cry2−/−)では、Aanatの mRNAが持続的に発現し、メラトニンが恒常的に高値を示すことが予想される。しかし、著者らはメラトニンを合成可能なC3H系マウスをバックグランドとするCry1−/−/Cry2−/−マウスでは、松果体メラトニンの概日リズムが消失し、さらにメラトニン濃度も野生型マウスと比較し低レベルであることを過去に報告した(Yamanaka et al. Genes Cells 2010)。今回の研究では、Cry1−/−/Cry2−/−マウスを用いて松果体Aanatの概日リズム形成メカニズムを検討した。このため、Aanat mRNAレベルおよびAANATタンパク量、AANAT酵素活性を測定した。その結果、Cry1−/−/Cry2−/−マウスの松果体ではAanat mRNAが持続的に高値を示し、そのレベルは野生型マウスにおける概日リズムのピーク値に一致していた。しかし、AANATタンパク量およびAANAT酵素活性は持続的に低値であった。さらに、Cry1−/−/Cry2−/−マウスの培養松果体を交感神経作動薬であるイソプロテレノールで刺激すると野生型対照群よりも低いもののメラトニン合成が認められること、ノルアドレナリン刺激によるAANAT活性上昇やフォルスコリン刺激によるcAMP の上昇には野生型マウスと差がないことを確認した。これらの知見は、Cry1−/−/Cry2−/−マウスでは松果体細胞内でのメラトニン合成経路は正常であるが、生物時計中枢である視交叉上核からの神経入力が障害されるためにアドレナリンβ受容体を介する松果体細胞内のcAMP濃度が上昇せず、AANATは、mRNAレベルは高いものの、タンパク分解が亢進するため、AANATレベルおよび酵素活性が持続的に低下し、メラトニンを合成することができないことが示唆された。さらに、マウス松果体においてAANATのE-boxを介する転写調節機構が生理的活性をもつことも明らかにした。

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