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国内研究者論文詳細

日本人論文紹介：詳細

2008/02/27

Short interfering RNAの電気的導入による標的分子のin vivo発現抑制：腫瘍の血管密度はその導入効率と正の相関を示す

論文タイトル
In　vivo　silencing　of　a　molecular　target　by　short　interfering　RNA　electroporation:　tumor　vascularization　correlates　to　delivery　efficiency
論文タイトル（訳）
Short interfering RNAの電気的導入による標的分子のin vivo発現抑制：腫瘍の血管密度はその導入効率と正の相関を示す
DOI
10.1158/1535-7163.MCT-07-0319
ジャーナル名
Molecular Cancer Therapeutics　
巻号
January 1, 2008｜Vol. 7｜No. 1｜211-221
著者名（敬称略）
武井佳史、他
所属
名古屋大学大学院医学系研究科　 生物化学講座　分子生物学

抄訳

癌治療に有益な標的分子のスクリーニングには、多段階の作業を要する。その中でも、動物腫瘍モデルにおける標的遺伝子の発現抑制効果を評価する部分の作業が最も肝要である。しかし、short interfering RNA（siRNA）などに代表される標的遺伝子抑制薬の腫瘍への投与法は、現状その簡便性と効果において、まだ開発の余地が残る。本論文で、我々は『プレート＆フォーク型』電極を用いた電気導入法によってsiRNAの腫瘍へのdeliveryに成功した。その導入効率は腫瘍内に流れた実効電流値と正の相関を示し、さらにその実効電流値は腫瘍内の微小血管密度と血管内皮増殖因子（VEGF）の発現量と相関した。siRNAを導入可能な実効電流値には閾値が存在した。腫瘍内血管密度とVEGF発現量がsiRNAの導入効率を決定すると結論した。以上の基礎検討をもとに、VEGFを標的分子とした治療法を検討した。VEGFに対するsiRNAを腫瘍に電気的に導入することにより、コントロール群と比べて腫瘍増殖を90％抑制した。さらに、長い投与間隔（20日）でのsiRNAの導入（治療）で十分な腫瘍増殖抑制効果が認められた。全身性に投与したsiRNAにおいても同法による治療効果を得た。我々の知見はsiRNAのin vivo電気導入における技術的基盤を提供するとともに、同法による簡便で、かつ効果の高いsiRNA導入技術は標的分子のin vivoスクリーニングに応用可能である。

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2008/01/22

胃がんの罹患リスクと抗炎症作用のあるドコサヘキサエン酸の赤血球膜中濃度との関連

論文タイトル
Gastric　Cancer　Risk　and　Erythrocyte　Composition　of　Docosahexaenoic　Acid　with　Anti-inflammatory　Effects
論文タイトル（訳）
胃がんの罹患リスクと抗炎症作用のあるドコサヘキサエン酸の赤血球膜中濃度との関連
DOI
10.1158/1055-9965.EPI-07-0655
ジャーナル名
Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention　
巻号
November 1, 2007｜Vol. 16｜No. 11｜2406-2415
著者名（敬称略）
栗木清典、若井建志、松尾恵太郎、平木章夫、鈴木勇史、山村義孝、山雄健次、中村常哉、立松正衛、田島和雄
所属
愛知県がんセンター研究所疫学・予防部

抄訳

胃がんの発生機構の仮説として、Helicobacter pyloriに感染すると、胃の正常粘膜は炎症を惹起されて慢性炎症をきたし、萎縮性胃炎を経てがん化すると提唱されている。ドコサヘキサエン酸（DHA）には抗炎症作用があり、赤血球膜中のDHA濃度は、3ヶ月程度のDHA摂取量を反映する生体指標として適用されている。そこで、我々は、このDHA濃度を簡便で安価に測定できる方法を独自に開発し、胃がんの罹患リスクとの関連を検討した。DHA濃度の高値群は、低値群と比較して、胃がんリスクが約50％低かった。さらに、低分化型腺がんの場合と比較すると、DHA濃度の高値群における高分化型腺がんのリスクは顕著に低かった。以上の結果から、抗炎症作用のあるDHAの赤血球膜中の濃度は、胃がんの罹患リスクを検討する有用な生体指標であることが示唆された。そして、赤血球膜中のDHA濃度を高めることにより、胃がんに罹患するリスクの低減が期待される。

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2008/01/07

カテプシンＥは癌細胞膜上から可溶型TRAILを産生することで腫瘍増殖および転移を抑制する

論文タイトル
Cathepsin　E　Prevents　Tumor　Growth　and　Metastasis　by　Catalyzing　the　Proteolytic　Release　of　Soluble　TRAIL　from　Tumor　Cell　Surface
論文タイトル（訳）
カテプシンＥは癌細胞膜上から可溶型TRAILを産生することで腫瘍増殖および転移を抑制する
DOI
10.1158/0008-5472.CAN-07-2048
ジャーナル名
Cancer Research　
巻号
November 15, 2007｜Vol. 67｜No. 22｜10869-10878
著者名（敬称略）
川久保友世、山本健二*、他
所属
*九州大学大学院歯学研究院口腔常態制御学講座口腔機能分子科学

抄訳

カテプシンＥは細胞内アスパラギン酸プロテアーゼであり、主に免疫系細胞等に限局的に発現している。本酵素は免疫細胞や癌細胞から細胞外に分泌されているが、その癌における役割については不明であった。本論文では、カテプシンＥがin vitroおよびin vivoにおいて正常細胞に影響を及ぼさずに癌細胞特異的アポトーシスを引き起こすこと、またそれは本酵素が癌細胞特異的アポトーシス誘導因子として知られるTRAIL（TNF-related apoptosis inducing ligand）を癌細胞膜上から切断・遊離することで引き起こされるものと判明した。さらに、カテプシンＥ欠損マウスおよびカテプシンＥ過剰発現マウスを用いた実験において、宿主側カテプシンＥの発現量が多いほど腫瘍増殖・転移は抑制され、リンパ球やマクロファージ等の免疫系細胞の浸潤・活性化が著しいことが示された。これらの結果から、カテプシンＥは癌細胞表面からのTRAILの切断遊離、および免疫系細胞の活性化を通じて癌の増殖・転移を抑制していることがわかった。

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2007/12/05

日本人新生児糖尿病の分子基盤

論文タイトル
Molecular　Basis　of　Neonatal　Diabetes　in　Japanese　Patients
論文タイトル（訳）
日本人新生児糖尿病の分子基盤
DOI
10.1210/jc.2007-0486
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism　Endocrine Society
巻号
October 2007｜Vol. 92｜No. 10｜3979-3985
著者名（敬称略）
鈴木　滋、藤枝憲二、他
所属
旭川医科大学小児科学

抄訳

新生児糖尿病は臨床的に一過性糖尿病と永続型糖尿病に大別されてきたが、近年種々の原因遺伝子が同定されている。我々は、日本人患者31例の解析を行い、インプリンティングにより父由来アレルのみが発現する遺伝子領域である染色体6q24のコピー数異常を11例、KCNJ11遺伝子ヘテロ接合性変異を9例、ABCC8遺伝子ヘテロ接合性変異を2例、FOXP3遺伝子ヘミ接合性変異を1例に認めた。一過性糖尿病の中で6q24異常の全ての症例とKCNJ11遺伝子変異の2例が一過性糖尿病に見いだされ、その他の遺伝子異常は永続型糖尿病を呈した。2つのKCNJ11遺伝子変異（R50G、A174G）、2つのABCC8遺伝子変異（A90V、N1122D）、FOXP3遺伝子変異（P367L）が新規変異であった。6q24異常群とKCNJ11遺伝子異常群での臨床像を比較すると、6q24異常は、糖尿病発症は有意に早く、発症時の血糖値は有意に低く、糖尿病性ケトアシドーシスの頻度も有意に少なかった。随伴症状として、6q24異常では発症時巨舌を呈する割合が高く、2例のKCNJ11遺伝子変異はてんかん、発達遅滞を示した。日本人新生児糖尿病では6q24異常、KCNJ11遺伝子異常が主たる原因であり、これらの臨床像の違いを明らかにしたことは、発症時にどの遺伝子解析を第一に行えばよいかの指標となり得ると考えられた。

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2007/11/02

フコガングリオシドα-fucosyl(α-galactosyl)-GM1：新規に同定されたPC12細胞の神経突起発生を誘導する脂質膜ラフト成分

論文タイトル
Fucoganglioside　α-fucosyl(α-galactosyl)-GM1:　a　novel　member　of　lipid　membrane　microdomain　components　involved　in　PC12　cell　neuritogenesis
論文タイトル（訳）
フコガングリオシドα-fucosyl(α-galactosyl)-GM1：新規に同定されたPC12細胞の神経突起発生を誘導する脂質膜ラフト成分
DOI
10.1042/BJ20070090
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
October 2007｜vol. 407｜part 1｜31-40
著者名（敬称略）
山崎泰広、端川 勉、他
所属
独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター神経構築技術開発チーム

抄訳

真核細胞の形質膜の脂質外層板には、コレステロール成分の多い脂質ラフトとよばれるクラスター状の微小区画が形成されている。脂質ラフトにはガングリオシド（シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質の総称）が集積していることが知られているが、ラフトのガングリオシドの分子構成やそれらの生物機能の発現機構についての詳細は不明である。本研究では著者によって作製されたラフトに対するモノクローン抗体（PR#1）を用い、ラフトの新たなガングリオシド成分としてフコガングリオシドFuc(Gal)-GM1 {α-fucosyl(α-galactosyl)-GM1}を同定した。PC12細胞膜上のFuc(Gal)-GM1はPR#1抗体によって刺激されるとPC12細胞に細胞質突起の発生をうながし、神経成長因子（NGF）と共役的にはたらいて、PC12細胞の神経細胞への分化を促進した。細胞内シグナル伝達にはSrc族キナーゼのFynとYesが関与していた。この機構は相同のガングリオシドの伝達機構（Trk AとERKSキナーゼが関与する）とはまったく異なっていた。形質膜脂質ラフトはガングリオシドの構成の違いによって、機能的に分化したプラットホームを細胞内シグナル伝達機構に提供していることを示唆している。

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2007/10/09

女性ホルモンによる骨量維持作用は破骨細胞内の核内受容体と細胞死誘導因子を介する

論文タイトル
Estrogen　Prevents　Bone　Loss　via　Estrogen　Receptor　α　and　Induction　of　Fas　Ligand　in　Osteoclasts
論文タイトル（訳）
女性ホルモンによる骨量維持作用は破骨細胞内の核内受容体と細胞死誘導因子を介する
DOI
10.1016/j.cell.2007.07.025
ジャーナル名
Cell　Cell Press
巻号
October 2007｜vol. 130｜issue 5｜811-823
著者名（敬称略）
中村　貴、加藤茂明、他
所属
東京大学分子細胞生物学研究所核内情報研究分野

抄訳

高齢化社会に伴い、老年期における骨粗鬆症による生活レベルの低下、特に女性の閉経後骨粗鬆症は大きな社会問題であります。しかしながら、閉経に伴って減少する女性ホルモンの骨組織に対する効果は不明でした。
本論文では、女性ホルモン欠乏によって引き起こされる骨吸収促進による骨減少に着目し、骨組織、特に破骨細胞における核内女性ホルモン受容体（ERα）の機能を、遺伝子改変マウスを用い解析しました。その結果、女性ホルモンが破骨細胞内のERαに結合することによって、Fas Ligandの遺伝子発現が亢進し、アポトーシスを引き起こし、破骨細胞寿命を短縮することで骨吸収を抑制することが、初めて明らかになりました。
本研究の成果は、女性ホルモンの骨組織における重要な作用点が、骨吸収をつかさどる破骨細胞であることを、脊椎動物の生体内で初めて発見したことです。今後の骨粗鬆症治療開発の一助となることが期待されます。

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2007/07/19

マイクロアレイ解析によるホルモン不応性前立腺癌の分子的特徴

論文タイトル
Molecular　Features　of　Hormone-Refractory　Prostate　Cancer　Cells　by　Genome-Wide　Gene　Expression　Profiles
論文タイトル（訳）
マイクロアレイ解析によるホルモン不応性前立腺癌の分子的特徴
DOI
10.1158/0008-5472.CAN-06-4040
ジャーナル名
Cancer Research　
巻号
June 1 2007｜vol. 67 | No. 11 | 5117-5125
著者名（敬称略）
中川 英刀
所属
東京大学　医科学研究所　ヒトゲノム解析センター

抄訳

前立腺癌の臨床において最も大きな問題は、ホルモン療法に抵抗性となった前立腺癌の出現である。通常、前立腺癌の増殖は男性ホルモンに強く依存しており、男性ホルモンの分泌を抑制する内科的／外科的去勢によって、前立腺癌の増殖は抑制される。しかし、その約20-30％は最終的にホルモン不応性となり、より癌としての悪性度が増し、化学療法にも抵抗性で、患者を死に至らしめる。我々は、このホルモン不応性前立腺癌の分子的特徴を解明するため、採取困難な臨床のホルモン不応性前立腺癌２５検体より癌細胞のみをマイクロダイセクションを行い、cDNAマイクロアレルにてゲノムワイドでの遺伝子発現プロファイルを作製した。同時に１０検体の通常の前立腺癌においても、同様にゲノムワイドでの遺伝子発現プロファイルを作製し、比較を行った。その結果、遺伝子発現パターンにおいて、ホルモン不応性前立腺癌は、通常の前立腺癌と明らかに異なっており、ホルモン不応性前立腺癌において、発現変化がある遺伝子を106個同定した。その中には、アンドロゲン受容体やHLA等がふくまれ、これらの遺伝子発現変化は、ホルモン不応性前立腺癌のおけるホルモン療法耐性や、より悪性度の高い表現系に強く関与するものと考えられる。これらの遺伝子発現プロファイルは、前立腺癌の発生や進展機構の解明のみならず、新規の分子標的薬の開発に有用と考える。

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2007/06/20

NELFはCBCと結合し，複製依存的ヒストンmRNAの3’末端プロセシングに関与する

論文タイトル
NELF　Interacts　with　CBC　and　Participates　in　3′　End　Processing　of　Replication-Dependent　Histone　mRNAs
論文タイトル（訳）
NELFはCBCと結合し，複製依存的ヒストンmRNAの3’末端プロセシングに関与する
DOI
10.1016/j.molcel.2007.04.011
ジャーナル名
Molecular Cell　
巻号
May 2007｜vol. 26 | No. 3 | 349-365
著者名（敬称略）
成田央，Tetsu M.C. Yung，山本淳一，坪井靖典，田辺秀之，田中亀代次，山口雄輝，半田宏
所属
東京工業大学 大学院生命理工学研究科

抄訳

負の転写伸長因子NELFは4つのサブユニットからなり，神経疾患や癌といった様々な疾病と関連している．我々は，NELFが核のキャップ結合因子CBCと相互作用し，両因子がさらにヒストンのステムループ結合因子SLBPと相互作用することで，複製依存的ヒストンmRNAの3’末端プロセシングを制御していることをここに報告する．驚くべきことに，NELFとCBCのいずれかが欠損すると，ポリA付加された異常なヒストンmRNAが蓄積する．さらにNELFは核内でヒストンの遺伝子座と相互作用し，我々がNELF bodiesと名付けた独自の核内構造を形成する．NELF bodiesはしばしばCajal bodiesやcleavage bodiesと空間的に重なる．以上の結果から，NELFのヒストンmRNAプロセシングにおける驚くべき役割が明らかとなり，NELFが転写の過程で様々なmRNAプロセシングの過程をコーディネートする因子の1つであることが示された

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2007/05/19

コンドロイチン硫酸合成酵素-3 (コンドロイチン合成酵素-2)はコンドロイチン合成酵素-1あるいはコンドロイチン重合化因子と相互作用してコンドロイチン鎖の重合に関与している

論文タイトル
Involvement　of　chondroitin　sulfate　synthase-3　(chondroitin　synthase-2)　in　chondroitin　polymerization　through　its　interaction　with　chondroitin　synthase-1　or　chondroitin　polymerizing　factor
論文タイトル（訳）
コンドロイチン硫酸合成酵素-3 (コンドロイチン合成酵素-2)はコンドロイチン合成酵素-1あるいはコンドロイチン重合化因子と相互作用してコンドロイチン鎖の重合に関与している
DOI
10.1042/BJ20061876
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
April 2007｜vol. 403 | 545-552
著者名（敬称略）
泉川　友美、宇山　徹、奥浦　由佳、菅原　一幸、北川　裕之
所属
神戸薬科大学生化学研究室

抄訳

コンドロイチン硫酸 (CS) は細胞表面や細胞外マトリックスに存在する直鎖状の硫酸化糖鎖で、コアタンパク質に結合したプロテオグリカン(PG)として存在し、様々な分子と相互作用することにより、細胞増殖･分化や形態形成などの生理作用を担っていることが知られている。CS鎖は、N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)とグルクロン酸（GlcA）の二糖が数十回繰り返し重合した構造からなる。以前我々は、CS鎖の重合化がコンドロイチン合成酵素-1(ChSy-1) とCS鎖の重合化に必須の因子であるコンドロイチン重合化因子 (ChPF)の複合体により担われていることを報告した。最近、他のグループによってChSy-1との相同性によりコンドロイチン硫酸合成酵素-3 (CSS3)がクローニングされた。そこで、我々はCSS3がChSy-1と同様にChPFと複合体を形成して、CS鎖の重合化に関与しているかを検討した。さらに、HeLa細胞でCSS3を過剰発現あるいはその発現をRNAi法によりノックダウンし、細胞が産生するCS鎖の量を分析した。その結果、CSS3はChPFばかりでなく、ChSy-1とも相互作用し、それらの複合体は共にCS鎖の重合活性を示した。しかしながら、それらの複合体が合成するコンドロイチンの長さには違いが見られた。また、CSS3の発現量とHeLa細胞が産生するCS鎖の量は相関していた。これらの結果より、CSS3もCS鎖の重合化に関与していることが明らかとなり、CSS3をコンドロイチン合成酵素-2 (ChSy-2)と新たに名付けた。さらに本研究により、CS鎖の重合化は、ChSy-1、CSS3およびChPFの様々な組み合わせの複合体に担われていることが示唆された。

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2007/04/19

DYRK2はDNA損傷によって核に移行しp53セリン46をリン酸化してアポトーシスを誘導する

論文タイトル
DYRK2　Is　Targeted　to　the　Nucleus　and　Controls　p53　via　Ser46　Phosphorylation　in　the　Apoptotic　Response　to　DNA　Damage
論文タイトル（訳）
DYRK2はDNA損傷によって核に移行しp53セリン46をリン酸化してアポトーシスを誘導する
DOI
10.1016/j.molcel.2007.02.007
ジャーナル名
Molecular Cell　
巻号
March 2007｜vol. 25 | no. 5 | 725-738
著者名（敬称略）
吉田清嗣、他
所属
東京医科歯科大学 難治疾患研究所ゲノム応用医学研究部門 分子遺伝分野

抄訳

細胞ではDNA損傷が生じると、それに応答して多くの分子が活性化されることが知られている。なかでもp53はDNA傷害によって細胞周期を止めたり、アポトーシスを誘導するが、どのような仕組みでこれらの機能を使い分けているのか、不明だった。近年、p53のセリン46のリン酸化がp53AIP1の発現を誘導し、アポトーシスによる細胞死が惹起されることが明らかにされた。すなわちこのセリン46をリン酸化する酵素（キナーゼ）は、p53を介したアポトーシス誘導に必須である。にもかかわらず、そのキナーゼは同定されていない。本研究で我々はそのセリン46キナーゼとしてDYRK2を同定した。DNA 損傷によりDYRK2は細胞質から核に移動し、p53のセリン46をリン酸化する。このリン酸化によりp53AIP1の発現とアポトーシス誘導が認められた。一方、細胞内でのDYRK2の発現をRNA干渉により消失させると、p53セリン46のリン酸化が起きなくなり、アポトーシス誘導も有意に抑えられた。これらの結果から、DYRK2はセリン46のリン酸化によりp53のアポトーシス誘導機能を制御していることが明らかとなった。

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2007/03/19

弾性線維形成におけるトロポエラスチンのドメイン16と17

論文タイトル
Domains　16　and　17　of　tropoelastin　in　elastic　fiber　formation
論文タイトル（訳）
弾性線維形成におけるトロポエラスチンのドメイン16と17
DOI
10.1042/BJ20061145
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
February 2007｜vol. 402 | no. 1 | 63-70
著者名（敬称略）
輪千　浩史、里　史明、中澤　順次、野中　里紗、Szabo Zoltan、Urban Zsolt、安永　卓男、前田　衣織、岡元　孝二、Starcher Barry、Li Dean、Mecham Robert、瀬山　義幸
所属
星薬科大学臨床化学教室

抄訳

先天的な突然変異はタンパク機能にとって重要な領域を同定するのに役立つ。私たちは、大動脈弁狭窄症（SVAS）で見られるエラスチン遺伝子の800-3G>C変異について検討した。家族性SVAS患者から得た初代皮膚線維芽細胞のmRNAからトロポエラスチンのエクソン16と17の欠損体を検出した。このエクソン16-17を欠損したトロポラスチン(Δ16-17)を網膜色素上皮細胞に遺伝子導入したところタンパク合成および分泌は認められたが、蛍光免疫染色およびデスモシン測定によるΔ16-17のエラスチン線維形成は正常に比べ低かった。固相結合実験において、Δ16-17はfibrillin-1やfibulin-5との結合に変化は認められず、Δ16-17の自己集合が低下することがわかった。さらに、ネガティブ染色による電子顕微鏡観察は、Δ16-17が線維性の重合体形成が低下することを認めた。ドメイン16は、線維形成するために必要なβシート構造を構築できるドメイン30と高い相同性を有している。以上のことから、私たちは、ドメイン16と17はトロポエラスチンの自己集合とエラスチン線維形成に重要であると結論づけた。本研究は、相同分子の相互作用によるエラスチン分子内ドメインがエラスチン線維形成 に必須な役割を担っていることを最初に報告するものである。

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2007/02/14

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はグリコデリンの発現誘導を介してヒト子宮内膜腺癌細胞の運動能を亢進する

論文タイトル
Histone　deacetylase　inhibitors　stimulate　cell　migration　in　human　endometrial　adenocarcinoma　cells　through　up-regulation　of　glycodelin
論文タイトル（訳）
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はグリコデリンの発現誘導を介してヒト子宮内膜腺癌細胞の運動能を亢進する
DOI
10.1210/en.2006-0896
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
February 2007｜vol. 148 | no. 2 | 896-902
著者名（敬称略）
内田　浩、丸山哲夫、小野政徳、太田邦明、梶谷　宇、 升田博隆、長島　隆、荒瀬　透、浅田弘法、吉村泰典
所属
慶應義塾大学医学部産婦人科学教室　生殖内分泌研究室

抄訳

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACI)は細胞分化・増殖に影響を及ぼし、新しい抗腫瘍薬として注目されている。これまでに我々は、ヒト子宮内膜腺癌細胞株Ishikawaを用いた研究で、HDACIの添加が子宮内膜分泌期優位タンパク質であるグリコデリンの発現誘導を介して形態的・機能的分化を引き起こすことを報告した。卵巣ホルモンに依存せずに子宮内膜の分化誘導が期待できるHDACIは、分化誘導能のみでなく運動亢進能もあわせ持っており、その促進効果はともにグリコデリンの発現誘導を介していることが本研究の結果から明らかとなった。グリコデリンが子宮内膜上皮の運動能を亢進することは、発現時期である分泌期に、腺細胞が移動して複雑な腺管構造を構築するためには合目的である。一方で、今後HDACIが抗腫瘍薬として使用された際に、分化誘導・増殖抑制効果を以ても抗腫瘍効果に乏しい場合、子宮内膜癌などではグリコデリンの発現増加を介して腫瘍細胞の浸潤・転移をも亢進してしまう可能性も懸念される。

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2007/01/14

P90 RSK-1は神経型一酸化窒素（NO）合成酵素と結合しNO産生を阻害する

論文タイトル
p90　RSK-1　associates　with　and　inhibits　neuronal　nitric　oxide　synthase
論文タイトル（訳）
P90 RSK-1は神経型一酸化窒素（NO）合成酵素と結合しNO産生を阻害する
DOI
10.1042/BJ20060580
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
January 2007 | vol. 401 | part 2 | 391-398
著者名（敬称略）
宋涛、杉本勝良、居原秀、水谷顕洋、波多野直哉、 久米広大、神戸敏江、山口文徳、徳田雅明、渡邊泰男
所属
昭和薬科大学　薬理学研究室

抄訳

細胞の生存・増殖を制御するERK（extracellular signal-regulated kinase）は神経細胞の生存と死の相反するシグナルに関与している。酸化ストレスの関与が指摘されているが標的分子も含めて十分に理解されていない。本稿では、ERKの下流で働くp90リボゾーマルＳ６キナーゼ１（RSK-1）が、神経型一酸化窒素（NO）合成酵素と結合し、その部位特異的リン酸化によって、NO産生を抑制することを細胞レベルで明らかにした。神経細胞の生死に関わるERキナーゼシグナルの一部はRSK-1/NO産生制御を介して発現しているのかも知れない。

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2006/12/14

FRETプローブを用いた、PI3-KによるRalA活性制御の可視化

論文タイトル
Regulation　of　RalA　GTPase　by　phosphatidylinositol　3-kinase　as　visualized　by　FRET　probes
論文タイトル（訳）
FRETプローブを用いた、PI3-KによるRalA活性制御の可視化
DOI
10.1042/BST0340851
ジャーナル名
Biochemical Society Transaction　Portland Press
巻号
October 2006 | vol. 34 | part 5 | 851-854
著者名（敬称略）
吉崎尚良、青木一洋、中村岳史、松田道行
所属
国立循環器病センター研究所　循環器形態部

抄訳

低分子量Gタンパク質は細胞内シグナル伝達機構においてスイッチ分子として働く。その役割は単に、シグナルを中継するだけでなく、細胞内の複数のシグナルを統合したり、分岐したりしている。例えばRalAはRas、Rac、PI3-Kの3つのカスケードからシグナルが入力される。我々は、このような複雑なシグナル伝達カスケードを明らかにするために蛍光共鳴エネルギー移動を応用したバイオセンサーを開発し解析に用いている。我々はこれまでにRasファミリーGタンパク質、リン酸化酵素、リン脂質等のFRETプローブを開発し、上皮増殖因子（EGF）刺激によりRasは形質膜上で緩やかな勾配を持った活性化を示すこと、またRalAは葉状仮足上で限局した活性化しか示さないことを明らかにした。本総説では、EGF刺激により、PI3-Kの代謝産物であるフォスファチジルイノシトール３リン酸(PIP3)は形質膜上で均一に分布すること、それに対しPIP3の代謝産物フォスファチジルイノシトール(3,4)2リン酸[PI(3,4)P2]は細胞辺縁でより高い分布を示すこと、またAktの活性化の局在とタイムコースがPI(3,4)P2の分布の変化と相関することを示し、RalAの限局した活性制御におけるPI(3,4)P2とAktの関与について考察する。そしてRasとPI3-KシグナルはRalGEFで収束しRalAの活性の限局化につながること示す。

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2006/11/24

本態性高血圧患者におけるオステオポンチンと頸動脈硬化

論文タイトル
Osteopontin　and　carotid　atherosclerosis　in　patients　with　essential　hypertension
論文タイトル（訳）
本態性高血圧患者におけるオステオポンチンと頸動脈硬化
DOI
10.1042/CS20060074
ジャーナル名
Clinical Science　Portland Press
巻号
November 2006 | vol. 111 | part 5 | 319-324
著者名（敬称略）
倉田美恵、大蔵隆文、渡邉早苗、福岡富和、檜垣實男
所属
愛媛大学大学院　病態情報内科学

抄訳

生活の欧米化に伴い，動脈硬化性疾患の罹患率が増加している。適切な治療介入のためにはより早期の段階でのリスクの層別化が必要であり，有用なバイオマーカーが求めらる。私たちは，頸動脈エコーで測定した頸動脈内膜中膜複合体壁厚(intima-media thickness)IMTや，Doppler法を用いて測定した相対的拡張期血流速度(拡張期平均血流速度(Vd)/収縮期平均血流速度(Vs))が高血圧性臓器障害の進展と相関することを報告してきた。近年，アルドステロンが血圧上昇のみでなく，炎症を惹起することで動脈硬化を促進していることが明らかになってきた。アルドステロンが誘導する炎症性サイトカインとしてオステオポンチン（OPN）が報告されており，動脈硬化巣において細胞接着，遊走，増殖，炎症性細胞の活性化に関与している。今回私達は有症候性の心血管イベントの既往を持たない76人の高血圧患者において血漿OPN濃度と高血圧性臓器障害との関係を検討した。OPN濃度を中央値で2群にわけ，患者背景を比較したところ，高値群において低値群よりもIMTは肥厚しておりVd/Vsは低下していた。IMT, Vd/Vsはそれぞれ年齢，脈圧，OPNで規定された。また，OPNは年齢，脈圧，LDLコレステロール値などの動脈硬化危険因子との関連を認めなかったが，アルドステロンと正の相関を認めた。さらに，アルドステロンはOPNの独立した規定因子であった。本態性高血圧患者において血漿OPN値が頸動脈硬化と相関したことから，血漿OPN濃度は動脈硬化の指標の一つになると考えられた。

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2006/11/02

アデノベクターに基づいた遺伝子治療用ベクター生産に対するシルクタンパク質セリシンの効果

論文タイトル
Effect　of　the　silk　protein　sericin　on　the　production　of　adenovirus-based　gene-therapy　vectors
論文タイトル（訳）
アデノベクターに基づいた遺伝子治療用ベクター生産に対するシルクタンパク質セリシンの効果
DOI
10.1042/BA20060077
ジャーナル名
Biotechnology and Applied Biochemistry　
巻号
September 2006 | vol. 45 | part 2 | 59-64
著者名（敬称略）
柳原佳奈、寺田聡、三木正雄、佐々木真宏、山田英幸
所属
福井大学工学部 生物応用化学科 分子生物物理研究グループ

抄訳

遺伝子治療においてアデノウイルスベクターは目的遺伝子を運ぶ手段として広く用いられている。アデノベクターは一般的にHEK293細胞を培養することによって生産されており、その培養は非常に高価な定義された無血清培地やウシ胎仔血清(FBS)の添加を必要とする。そのため、高価であり、狂牛病や家畜由来の内因性レトロウイルスのような感染の懸念がある。本論文では、アデノベクター生産のためのFBSの代替添加因子としてカイコ由来タンパク質セリシンを利用することを報告する。293細胞に対するセリシンの増殖促進効果を検討したところ、FBSの効果には劣るものの、0.025～0.4%のセリシン存在下では293細胞は明らかに増殖し、特に0.1％セリシン存在下ではより優れた増殖促進効果が見られた。そこで、0.1%セリシンを用いてアデノベクター生産性の向上を検討した。低力価(MOI 0.03)のアデノベクター pAxCAiLacZを293細胞に感染させアデノベクターを生産させた場合、0.1％セリシン存在下では5％FBS存在下のほぼ3倍高いベクター力価を示した。しかしながら、高力価(MOI 3.7)のアデノベクターを感染させて生産したところ、セリシン存在下ではFBS存在下に比べてわずかに高い力価を示した。この場合、セリシン又はFBS添加培養において生産したアデノベクターの力価が生産の限界であり、生産が飽和に達していたことが示唆される。また、これらのセリシンによるアデノベクター生産性の向上はLacZ活性を測定することによっても検証した。アデノベクター生産性の向上の一つの要因として、セリシンの細胞死保護効果に着目し検討したところ、細胞死の指標であるLDH活性がセリシン添加培養では減少した。この結果より、セリシンによる生産細胞の延命効果が生産性の向上に関与していることが示唆された。これらをふまえて、セリシンはBSEやレトロウイルスような感染の懸念を伴わないアデノベクター生産のための有用で効率的な代替因子であるように思われる。

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2006/09/08

カベオリンはWnt-3a依存性のLRP６の細胞内移行とβ-カテニンの蓄積に必要である

論文タイトル
Caveolin　Is　Necessary　for　Wnt-3a-Dependent　Internalization　of　LRP6　and　Accumulation　of　β-Catenin
論文タイトル（訳）
カベオリンはWnt-3a依存性のLRP６の細胞内移行とβ-カテニンの蓄積に必要である
DOI
10.1016/j.devcel.2006.07.003
ジャーナル名
Developmental Cell　Cell Press
巻号
Developmental Cell | August, 2006 | vol. 11 | no. 2 | 213-223
著者名（敬称略）
山本英樹, 米門秀行, 菊池章
所属
広島大学大学院医歯薬学総合研究科探索医科学講座分子細胞情報学

抄訳

β-カテニンを介するWntシグナル伝達経路（Wnt/β-カテニン経路）は、動物の初期発生や癌の発症や進展において重要な役割を果たしている。一回膜貫通型のWnt受容体low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) はAxinと結合し、Wnt依存性のβ-カテニンの蓄積を促進する。しかし、LRP6の細胞内移行の分子機構やその細胞内移行のβ-カテニン経路の活性化における役割については不明である。今回、私共はLRP6がカベオリンを介して細胞内移行し、LRP6の細胞内小胞輸送を制御する分子がWnt-3a依存性のLRP6の細胞内移行のみならず、β-カテニンの蓄積にも必要であることを見出した。また、Wnt-3a刺激によりLRP6はカベオリンと結合すると共にグリコーゲン合成酵素リン酸化酵素-3β (GSK-3β) によりリン酸化され、Axinとの結合が増強した。さらに、カベオリンはLRP6を介してAxinと複合体を形成することにより、Axinとβ-カテニンの結合を抑制した。したがって、カベオリンはLRP6の細胞内移行やWnt/β-カテニン経路の活性化に重要な役割を果たしていると考えられる。

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2006/08/10

ArfGAPのひとつXGAPは原腸形成においてPARタンパク質の局在化と細胞極性に必要である

論文タイトル
XGAP，　an　ArfGAP，　Is　Required　for　Polarized　Localization　of　PAR　Proteins　and　Cell　Polarity　in　Xenopus　Gastrulation
論文タイトル（訳）
ArfGAPのひとつXGAPは原腸形成においてPARタンパク質の局在化と細胞極性に必要である
DOI
10.1016/j.devcel.2006.04.019
ジャーナル名
Developmental Cell　Cell Press
巻号
Developmental Cell | July, 2006 | vol. 11 | no. 1 | 69-79
著者名（敬称略）
上野直人1, 兵頭-三浦純子1, 山本隆正1, 兵頭亜紀子1
家村俊一郎2, 夏目徹2
日下部杜央3, 西田栄介3
所属
1基礎生物研究所形態形成研究部門
2産業技術総合研究所
3京都大学生命科学研究科

抄訳

我々は、原腸形成における重要な細胞運動「収斂と伸長」の分子メカニ ズムを明らかにするために、過剰発現による原腸形成異常を指標とした 機能スクリーニングを行い、ADPリボシル化因子のGTP分解 酵素活性化タンパク質(ArfGAP）を同定しXGAPと名付けた。XGAPは原腸形成時に活発に運動する背側中胚葉細胞の両端に局在し、そこに細胞突起を限局して形成するために必要であり、それによって「収斂と伸長」に参加する細胞同士の滑り込み運動を促進するのに必要であることが分かった。また、同XGAP活性や細胞内局在には GAP活性自体は必要なく、むしろGAP活性とは直接の関わりのない カルボキシル末端側の構造が必要十分であることも分かった。さらに、XGAPは14-3-3ε、aPKC、Par6といった極性タンパク 質と物理的に相互作用し、それらタンパク質を原腸形成に参加するの細 胞の両端に局在化することが明らかになった。以上のことより、 XGAPはPARタンパク質を細胞内突起を形成する領域に極性化させ、それらを維持することによって収斂と伸長を制御しているものと考えられる。

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2006/07/06

SecMの翻訳アレスト配列の最後に存在するプロリンはリボソームのＡサイトでポリペプチドに取り込まれることなく機能する

論文タイトル
Genetically　Encoded　but　Nonpolypeptide　Prolyl-tRNA　Functions　in　the　A　Site　for　SecM-Mediated　Ribosomal　Stall
論文タイトル（訳）
SecMの翻訳アレスト配列の最後に存在するプロリンはリボソームのＡサイトでポリペプチドに取り込まれることなく機能する
DOI
10.1016/j.molcel.2006.03.033
ジャーナル名
Molecular Cell　
巻号
Molecular Cell | May 19, 2006 | vol. 22 | no. 4 | 545-552
著者名（敬称略）
伊藤 維昭　他
所属
京都大学 ウィルス研究所　細胞生物学研究部門

抄訳

SecMは翻訳途上においてSec分泌装置によって引っ張られない限りその翻訳を完結できない。これはそのアレスト配列F150XXXXWIXXXXGIRAGP166がリボソームの脱出トンネルと相互作用する結果と考えられる。この翻訳伸長アレストの機構を解明するため、in vitro翻訳系（PURE SYSTEM）を用いて、secM mRNA上におけるリボソームの停止位置を決定し、またアレスト状態のpolypeptidyl-tRNAを分析したところ、(i) リボソームはアレストに必須なPro166のコドンがＡサイトに位置した状態で停止すること、(ii) Gly165とPro166間のペプチド結合は形成されていないこと、(iii)アレスト状態の翻訳 複合体はピューロマイシンの作用を受けない（Ａサイトはprolyl-tRNAにより 占められている）ことが示された。secM mRNA上に遺伝情報として書き込まれているPro166コドンは、「ポリペプチドの一部としてのプロリンをコード して いる」以外に、「リボソーム活性中心で、ポリペプチド鎖に組み込まれることなく伸長抑制に寄与するProlyl-tRNAをコードしている」ことにその生物学的 使命（分泌 モニター）の重要な部分がある。フリーのaminoacyl-tRNAをＡ−サ イトにリクルートする段階で役割を果たす遺伝情報の存在は興味深い。

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2006/06/22

Rho-キナーゼの二量体化による活性制御とファスジルによる阻害の分子機構

論文タイトル
Molecular　mechanism　for　the　regulation　of　Rho-kinase　by　dimerization　and　its　inhibition　by　fasudil
論文タイトル（訳）
Rho-キナーゼの二量体化による活性制御とファスジルによる阻害の分子機構
DOI
10.1016/j.str.2005.11.024
ジャーナル名
Structure　Cell Press
巻号
Structure | March 14, 2006 | vol. 14 | no. 3 | 589-600
著者名（敬称略）
箱嶋　敏雄　他
所属
奈良先端科学技術大学院大学 構造生物学分野（情報生命科学専攻）

抄訳

Rho-キナーゼは細胞骨格を調節する鍵酵素であり，血管系や神経系疾患の治療における有望な薬物標的タンパク質である．他の一般的なタンパク質キナーゼと異なり，Rho-キナーゼはアミノ酸配列上，キナーゼドメイン前後の余分のペプチド領域であるN-伸長領域とC-伸長領域をもち，これら両者ともが活性に必須である．しかし，なぜそれらが活性に必要なのかは全く不明であった．今回明らかにした活性型のRho-キナーゼの結晶構造により，一方のN-伸長領域が，もう一方のC-伸長領域を巻き込みながら，二量体を形成することが明らかとなった．この構造の構築により，C-伸長領域にある疎水性モチーフのキナーゼドメインのN-ローブへの結合が可能となり，触媒活性に重要なへリックスCが正しい位置にくる．結合した阻害剤ファスジルは，大きく構造を変化させており，キナーゼドメインの部分的な構造変化をした触媒部位との相互作用も，結果的に，変化している．

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