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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2018/04/26

膵神経内分泌腫瘍におけるヒストンH3.3/H3K9me3径路を介したDAXXの腫瘍抑制機能

論文タイトル
Tumor　suppressor　functions　of　DAXX　through　histone　H3.3／H3K9me3　pathway　in　pancreatic　NETs
論文タイトル（訳）
膵神経内分泌腫瘍におけるヒストンH3.3/H3K9me3径路を介したDAXXの腫瘍抑制機能
DOI
10.1530/ERC-17-0328
ジャーナル名
Endocrine-Related Cancer　Bioscientifica
巻号
Endocrine-Related Cancer Vol.25 No.6 (619-631)
著者名（敬称略）
上田 浩樹, 田中 真二　他
所属
東京医科歯科大学 大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍医学分野

抄訳

膵神経内分泌腫瘍(PanNET)では、高頻度にDAXX遺伝子変異、蛋白欠失が認められる。DAXXは転写抑制因子として知られているが、PanNETにおける意義には不明な点が多い。我々は臨床検体を解析し、DAXX蛋白の低発現症例が非機能性、Ki-67高値、G2に多く、その33.3%に遺伝子変異を検出することを明らかにした。さらにゲノム編集にてDAXX遺伝子をノックアウト(KO)したヒトPanNET細胞株を作成し、microarray及びクロマチン免疫沈降法にて標的遺伝子を探索した結果、DAXX/H3.3/H3K9me3経路により直接転写抑制される標的遺伝子STC2を同定した。DAXX-KO PanNET細胞ではスフェア形成能が亢進したが、その効果はSTC2ノックダウンにより解除された。マウス腫瘍モデルでは、DAXX-KOにより造腫瘍能が亢進しSTC2蛋白高発現を認めた。臨床的には、DAXX低発現かつSTC2高発現症例で有意に再発率が高かった。DAXX低発現と標的分子STC2高発現の組み合わせはPanNETの再発バイオマーカーであり、治療標的となる可能性が明らかとなった。

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2018/04/05

窒素固定型(ヘテロシスト形成型)シアノバクテリアAnabaena sp. PCC 7120のG6PDHのレドックス制御の分子機構

論文タイトル
Thioredoxin　regulates　G6PDH　activity　by　changing　redox　states　of　OpcA　in　the　nitrogen-fixing　cyanobacterium　Anabaena　sp.　PCC　7120
論文タイトル（訳）
窒素固定型(ヘテロシスト形成型)シアノバクテリアAnabaena sp. PCC 7120のG6PDHのレドックス制御の分子機構
DOI
10.1042/BCJ20170869
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
Biochemical Journal Vol.475 No.6 (1091-1105)
著者名（敬称略）
見原 翔子, 久堀 徹　他
所属
東京工業大学 科学技術創成研究院 化学生命科学研究所

抄訳

Glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH)は、酸化的ペントースリン酸経路の最初の反応を触媒しNADPH合成を担っている酵素で、植物の葉緑体ではレドックス制御（酸化型が活性化する）を受けることが知られている。窒素固定型シアノバクテリアでは、G6PDHは窒素固定反応を触媒するニトロゲナーゼへの還元力供給において重要な役割を果たしており、その活性化因子であるOpcAの存在下で基質に対して高い親和性を示す。窒素固定型(ヘテロシスト形成型)シアノバクテリアAnabaena sp. PCC 7120でも、G6PDH活性がレドックス制御を受けていることが報告されているが、これまで、その分子機構は不明であった。今回の研究では、チオレドキシンがOpcAのレドックス状態を変化させることでG6PDHの活性が調節されることを明らかにし、制御に関わるOpcAのCys残基を特定した。また、OpcAのレドックス状態が光照射だけでなく窒素源にも影響されることを明らかにし、窒素欠乏下では窒素固定に必要な還元力を供給できるよう制御されている可能性があることを示した。

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2018/04/02

選択的アンドロゲン受容体作動薬S42は前立腺癌細胞の増殖を抑制する

論文タイトル
Selective　Androgen　Receptor　Modulator　S42　Suppresses　Prostate　Cancer　Cell　Proliferation
論文タイトル（訳）
選択的アンドロゲン受容体作動薬S42は前立腺癌細胞の増殖を抑制する
DOI
10.1210/en.2018-00099
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.159 No.4 (1774?1792)
著者名（敬称略）
川波 賢子, 柳瀬 敏彦　他
所属
福岡大学医学部内分泌・糖尿病内科

抄訳

我々は以前、前立腺を刺激せずに脂質代謝に有益な効果を有する選択的アンドロゲン受容体(AR)修飾剤S42を同定した。S42はDHT刺激下のAR転写活性化を抑制することから、今回、S42の前立腺癌細胞増殖に対する影響を検討した。S42はAR陽性前立腺癌細胞LNCaPおよび22Rv1の基礎あるいはDHT依存性の細胞増殖を顕著に抑制したが、AR陰性PC-3細胞でもわずかに同様の現象を観察した。S42はTUNEL法でアポトーシスを誘導せず、BrdUの取り込み（細胞分裂）を有意に抑制した。S42は前立腺癌細胞における成長因子誘導性のErk-MAPKのリン酸化を抑制した。一方、DHTはERK-MAPKの発現を増加させたが、これもS42によって阻害された。S42はDHT誘導性に増加したAR、IGF-1受容体（IGF-1R）およびインスリン受容体（IR）のタンパク質発現も抑制した。S42はLNCaP細胞をヌードマウスへ播種し作成した腫瘍の増殖も有意に抑制し、腫瘍組織内のPSA、P504S、Ki67およびリン酸化ERK-MAPKの発現を減少させた。結論として、S42は増殖関連受容体(IGF-1R、IR、AR)の発現阻害やERK-MAPKの活性化抑制を介して前立腺癌増殖を抑制する。S42は前立腺癌治療の有用な候補物質となり得る。

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2018/03/28

Phosphatase of regenerating liverは細胞のマグネシウム恒常性を維持する

論文タイトル
Phosphatase　of　regenerating　liver　maintains　cellular　magnesium　homeostasis
論文タイトル（訳）
Phosphatase of regenerating liverは細胞のマグネシウム恒常性を維持する
DOI
10.1042/BCJ20170756
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
Biochemical Journal Vol.475 No.6 (1129-1139)
著者名（敬称略）
吉田 篤, 三木 裕明　他
所属
大阪大学微生物病研究所・細胞制御分野

抄訳

Phosphatase of regenerating liver（PRL）は悪性度の高いがんで高発現しており、積極的にその悪性化を促進する。これまでの研究からMg2+輸送との関連が示唆されてきたが、その重要性は不明だった。培養細胞の培地からMg2+を除去すると、PRLのタンパク質量が顕著に増加した。このときPRLをRNAiにより発現抑制すると、細胞内Mg2+量が著しく減少して細胞死が起こった。このMg2+枯渇応答性のPRL増加の仕組みを調べたところ、PRL遺伝子の転写レベルでの調節が主因であることが分かった。この遺伝子発現誘導は転写因子STATの活性化によるものであり、その機能阻害化合物やRNAi発現抑制によってPRL増加はほぼ完全に抑制できた。これらの実験結果から、PRLは環境条件応答性に細胞内Mg2+量を調節することが明らかとなり、がん悪性化におけるMg2+調節の重要性が示唆された。

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2018/02/27

シロアリ腸内から分離された新菌種Lactococcus　reticulitermitis

論文タイトル
Lactococcus　reticulitermitis　sp．　nov．，isolated　from　the　gut　of　the　subterranean　termite　Reticulitermes　speratus
論文タイトル（訳）
シロアリ腸内から分離された新菌種Lactococcus　reticulitermitis
DOI
10.1099/ijsem.0.002549
ジャーナル名
International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology　Microbiology Society
巻号
Vol．68 No．2（596-601）
著者名（敬称略）
雪　真弘、坂本　光央 他
所属
理化学研究所　バイオリソースセンター　微生物材料開発室

抄訳

シロアリの腸内には、数百種類の細菌が生息し、複雑な共生系を構築している。
しかし、シロアリ腸内細菌の多くが、培養することが難しい難培養性細菌であることが知られており、これまで培養された細菌は限られていた。
今回、日本に広く生息するヤマトシロアリの腸内から、腸内の群集構造解析で検出されていた乳酸菌の1種を分離することに成功した。
分離株Rs－Y01は通性嫌気性のグラム陽性球桿菌であり、16S rRNA遺伝子配列に基づく分子系統解析からLactococcus属に属し、最も近縁な菌種はLactococcus raffinolactis JCM 5706T（類似度が98.1％）であった。
分離株Rs－Y01は糖発酵性、酵素反応パターンおよび菌体脂肪酸組成などが近縁種とは異なっていた。
以上の結果より、分離株をLactococcus属の新菌種Lactococcus reticulitermitis（基準株Rs－Y01＝JCM 32106）として命名提案した。

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2018/02/26

抗血栓効果をもつ食事と運動による血栓症の予防：全血を用いる包括的測定法による知見

論文タイトル
Prevention　of　thrombotic　disorders　by　antithrombotic　diet　and　exercise:　evidence　by　using　global　thrombosis　tests
論文タイトル（訳）
抗血栓効果をもつ食事と運動による血栓症の予防：全血を用いる包括的測定法による知見
DOI
10.4155/fsoa-2017-0104
ジャーナル名
Future Science OA　Future Science
巻号
Published Online:24 Jan 2018
著者名（敬称略）
山本順一郎　他
所属
神戸学院大学名誉教授、抗血栓食研究会名誉会長

抄訳

心筋梗塞や脳卒中などの血栓症においては、予防は治療に優る。しかし血栓準備状態を判定できる測定法は2つしかない。Global Thrombosis Test (GTT)とGlobal Parallel-Plate Thrombosis Test である。これらの測定法は、抗血栓剤の薬効モニタリングや新規抗血栓薬剤の開発に有効なだけでなく、野菜や果物および規則的な運動が血栓準備状態に及ぼす効果の検査にも有効である。この総説は、選別された抗血栓性野菜や果物品種および運動が血栓準備状態を改善するとの報告について考察を加えたものである。GTTあるいは Global Parallel-Plate Thrombosis Test を用いた将来の臨床研究により、抗血栓効果をもつ食事および運動による血栓症予防効果がより確かになると考えられる。
 

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2018/02/21

甲状腺原発MALTリンパ腫107例の長期予後-日本の単一医療機関における検討

論文タイトル
Long-Term　Outcomes　of　107　Cases　of　Primary　Thyroid　Mucosa-Associated　Lymphoid　Tissue　Lymphoma　at　a　Single　Medical　Institution　in　Japan
論文タイトル（訳）
甲状腺原発MALTリンパ腫107例の長期予後-日本の単一医療機関における検討
DOI
10.1210/jc.2017-01478
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism　Endocrine Society
巻号
J Clin Endocrinol Metab Vol.103 No.2 (732?739)
著者名（敬称略）
渡邊 奈津子　他
所属
伊藤病院 内科

抄訳

背景：甲状腺原発MALTリンパ腫は予後良好な節外性リンパ腫である。目的：至適治療を検討するため長期予後を明らかにする。対象と方法：伊藤病院にて診断されたステージIE又はIIEの限局期MALTリンパ腫107例の後方視的研究。結果：対象は年齢中央値67(範囲28-88)才、男女比1対4。初期治療は放射線治療単独(RT)：58例、化学療法と放射線治療併用(CMT)：48例、化学療法単独(CT)：1例で、全症例で治療が奏功した。この内6例で再発を認めた。5年全生存率及び無イベント生存率は、順に94(95%信頼区間 (CI)：87-97) %、92(95%CI：85-95)%、10年全生存率及び無イベント生存率は、順に91(95%CI：83-95)%、84(95%CI：74-90)%と良好だった。初期治療別では、5年全生存率は、順にCMT群93(95%CI：81-98)% vs RT群94(95%CI：84-98)%、(log rank test：p=0.91)で有意差は認めなかった。有害事象はCMT群では化学療法に由来する好中球減少症、神経障害、便秘、肺臓炎がRT群の有害事象に加えて認められた。甲状腺機能低下症は71例(67％)で治療による差はなかった。結語：甲状腺原発MALTリンパ腫の長期予後は何れの初期治療によっても良好である。

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2018/02/02

骨芽細胞AMP-activated protein kinaseは雄マウスの出生後骨成長を制御する

論文タイトル
Osteoblast　AMP-Activated　Protein　Kinase　Regulates　Postnatal　Skeletal　Development　in　Male　Mice
論文タイトル（訳）
骨芽細胞AMP-activated protein kinaseは雄マウスの出生後骨成長を制御する
DOI
10.1210/en.2017-00357
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.159 No.2 (597?608)
著者名（敬称略）
金沢 一平　他
所属
島根大学医学部内科学講座 内科学第一

抄訳

我々はこれまでに骨代謝におけるAMP kinase (AMPK)の重要性について報告してきた。骨芽細胞におけるAMPK活性化は分化、石灰化を促進するが、骨芽細胞AMPKのin vivoにおける役割については不明な点が多い。本研究では骨芽細胞特異的にAMPKをノックアウト（AMPK-KO）して骨構造解析を行うことにより、骨芽細胞AMPKのin vivoにおける役割について検討した。AMPK-KOは生後から成長障害を認め、海綿骨・皮質骨ともに骨量が有意に低下していた。皮質骨内膜面の骨形成が有意に低下していたのに対し、破骨細胞が有意に増加していた。頭蓋骨、大腿骨から骨芽細胞、未分化骨髄細胞を採取し、real-time PCRにて骨代謝関連遺伝子の発現を検討したところ、Runx2、Osterix、BMP-2などの骨形成関連因子が有意に低下し、ALP、osteocalcin、type 1 collagenの分化マーカーの発現も低下していた。一方、破骨細胞誘導因子であるRANKLは有意に上昇を認めた。AMPK-KOでは骨芽細胞分化障害による骨形成低下とRANKL発現上昇による骨吸収誘導により骨量が低下することが明らかになった。しかたがって、骨芽細胞AMPKは骨形成、骨リモデリングにおいて重要な因子であり、新たな骨粗鬆症治療標的因子である可能性が示唆された。

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2018/01/23

妊娠後期における母体からのプロラクチンは、次世代の子孫が育児行動を発現させる上で重要である

論文タイトル
Maternal　prolactin　during　late　pregnancy　is　important　in　generating　nurturing　behavior　in　the　offspring
論文タイトル（訳）
妊娠後期における母体からのプロラクチンは、次世代の子孫が育児行動を発現させる上で重要である
DOI
10.1073/pnas.1621196114
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 　National Academy of Sciences
巻号
November 20, 2017 vol. 114 no. 49, 13042-13047
著者名（敬称略）
西連寺　拓、池澤　淳、下川　哲昭　他
所属
高崎健康福祉大学　健康福祉学部・健康栄養学科　他

抄訳

母親の育児行動は種の保全にとって極めて重要であるが、育児行動の生物学的基盤に関する私たちの知識は不十分である。この論文では、母親の育児行動の程度は自分の胎児期に存在する因子によって制御されることを示す。我々は、Cin85欠損（Cin85-/-）母マウスは、脳における過剰なドーパミンシグナルの結果、下垂体ホルモンであるプロラクチン（PRL）分泌が減少していることを見出した。この雌の子孫は正常に成熟し自分の仔を産む。しかし、仔の巣への回収行動や授乳などの育児行動は強く抑制されていた。驚いたことに、WT由来の胚をCin85-/-マウスの卵管に移植すると、得られた仔は母親になりWTにも関わらず抑制された育児行動を示した。逆にCin85-/-由来の胚をWTマウスの卵管に移植すると、得られた仔は母親になりCin85-/-にも関わらず正常な育児行動を示した。さらにPRLをCin85-/-マウスの妊娠末期に投与した場合、誕生した仔の多くは母親になり育児行動を示した。これは、育児行動に関連する脳内神経回路がCin85-/-から生まれた子どもでは活動的ではなかったが、母親へのPRL投与はこの回路の神経活動を正常レベルに回復させたという知見と相関する。これらの結果から、妊娠後期は次世代における育児行動の発現を決定する上で極めて重要であり、母親のPRLはこの発現のための重要な因子であることが示唆される。周産期に分泌される母体からのPRLは、母親だけでなく仔においても将来母親になった際の育児行動の発現に影響を及ぼす。

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2017/12/28

Alcadein　α酸性ドメイン内複数サイトのリン酸化はキネシン‐1への結合とGolgi体におけるカーゴ小胞形成に必要である

論文タイトル
Phosphorylation　of　multiple　sites　within　an　acidic　region　of　Alcadein　α　is　required　for　kinesin－1　association　and　Golgi　exit　of　Alcadein　α　cargo
論文タイトル（訳）
Alcadein　α酸性ドメイン内複数サイトのリン酸化はキネシン‐1への結合とGolgi体におけるカーゴ小胞形成に必要である
DOI
10.1091/mbc.E17-05-0301
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell　American Society of Cell Biology
巻号
December 15, 2017 vol.28 no.6 3844-3856
著者名（敬称略）
蘇武 佑里子、鈴木　利治　他
所属
北海道大学大学院　薬学研究院　神経科学研究室

抄訳

Alcadeinα（Alcα）／Calsyntenin－1はキネシン－1と直接結合することで輸送小胞カーゴとして神経軸索上を輸送される。しかしながら、ゴルジ体において特異的にAlcαカーゴが形成される仕組みやキネシン－1がAlcαと結合する制御機構は未解明であった。
我々はAlcα細胞質ドメインの3ヶ所のSer残基のリン酸化がキネシン－1への結合に必要であることを新たに見いだした。AlcαはGolgi体においてアダプタータンパク質X11Lを介してアミロイド前駆体タンパク質（APP）と複合体を形成しているが、通常これらは別々の輸送小胞を形成し軸索中を輸送される。しかし、キネシン－1結合能の低いAlcαリン酸化サイトのアラニン変異体はAPP小胞に入り込むことで軸索中を高速に輸送されていた。加えて、Alcαアラニン変異体はGolgi体における輸送小胞の形成効率が低いことを見いだした。これらの結果から、Golgi体におけるAlcα特異的な小胞形成にはリン酸化により制御されるキネシン－1への結合が必要であることが明らかになった。Alcαはカーゴ受容体として機能すると考えられており、Alcαのリン酸化は小胞内に含まれるカーゴ分子が必要な時期に必要な量を軸索末端に送るためのシグナルとして機能することが示唆された。

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