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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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日本人論文紹介：一覧

2017/12/26

糖尿病マウス血清のプロテオーム解析により同定されたsoluble EGFRはインスリン抵抗性の指標となるバイオマーカー候補である

論文タイトル
Serum　Quantitative　Proteomic　Analysis　Reveals　Soluble　EGFR　To　Be　a　Marker　of　Insulin　Resistance　in　Male　Mice　and　Humans
論文タイトル（訳）
糖尿病マウス血清のプロテオーム解析により同定されたsoluble EGFRはインスリン抵抗性の指標となるバイオマーカー候補である
DOI
10.1210/en.2017-00339
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.158 No.12 (4152?4164)
著者名（敬称略）
京原 麻由, 白川 純, 寺内康夫　他
所属
横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学

抄訳

新規糖尿病バイオマーカーの探索のため、我々は肥満糖尿病モデルであるdb/dbマウスを用いて、1) 4, 8, 12, 24週齢の血清、2) 抗糖尿病薬であるGLP-1受容体作動薬のリラグルチド（Lira）投与後の血清のプロテオーム解析を行った。db/dbマウス血清で低下し、Lira投与で回復するEpidermal growth factor receptor (EGFR、血清中でsoluble EGFR (sEGFR) として存在) を同定し、血清ELISA、肝臓・脂肪組織の遺伝子発現で同様の変化を確証した。血清sEGFRは、肥満とインスリン抵抗性を呈する高脂肪食負荷マウスやob/obマウスでも低下し、一方、インスリン分泌が低下するグルコキナーゼ欠損マウス、STZ投与マウスで上昇、また、インスリン受容体/IGF-1受容体阻害薬投与マウスで上昇した。糖尿病患者を含むヒト血清sEGFRは空腹時血糖、血清インスリン、HOMA-IR、HbA1cと正相関した。これより血清sEGFRはインスリン抵抗性を反映しうる新規バイオマーカー候補である。

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2017/12/18

L-セリンは光による概日時計のリセットを増強する

論文タイトル
l-Serine　Enhances　Light-Induced　Circadian　Phase　Resetting　in　Mice　and　Humans
論文タイトル（訳）
L-セリンは光による概日時計のリセットを増強する
DOI
10.3945/?jn.117.255380
ジャーナル名
Journal of Nutrition　American Society for Nutrition
巻号
J. Nutr. December 1, 2017 vol. 147 no. 12 2347-2355
著者名（敬称略）
安尾しのぶ、樋口重和 ほか
所属
九州大学大学院 ほか

抄訳

約24時間のリズムを刻む概日時計（体内時計）は食事の時刻や内容により調節される。しかし、特定の栄養素が概日時計に及ぼす影響については不明な点が多い。本研究では、概日時計に影響を及ぼすアミノ酸を同定することを目的とした。
CBA/Nマウスにおいて、回転輪活動リズムの位相変化量を指標として解析を行った。20種類のアミノ酸のうち、L-セリンを投与したマウスでは、光による概日時計の位相変化が強まることが判明した。この効果はGABA-A受容体アンタゴニストであるピクロトキシンにより阻害された。また、明暗周期を6時間前進させてL-セリンを経口投与したところ、新しい明暗周期に対する再同調が早まった。
L-セリンの効果をヒトで実証するため、L-セリンが光による概日時計の位相前進に及ぼす影響について、男子大学生を対象として解析した。L-セリンを就寝前に摂取して翌朝に強い光を浴びると、概日時計の位相の指標であるメラトニン分泌開始時刻が有意に大きく前進した。
以上の結果から、光による概日時計のリセットがL-セリンの摂取により強まることが解明された。本成果により、概日時計の乱れや時差ぼけの改善にL-セリンが有用である可能性が示唆された。

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2017/11/10

GPR62はcAMPシグナルを恒常的に活性化するが，雄マウスの生殖には必須ではない

論文タイトル
GPR62　constitutively　activates　cAMP　signaling　but　is　dispensable　for　male　fertility　in　mice
論文タイトル（訳）
GPR62はcAMPシグナルを恒常的に活性化するが，雄マウスの生殖には必須ではない
DOI
10.1530/REP-17-0333
ジャーナル名
Reproduction　Bioscientifica
巻号
Reproduction Vol.154 No.6 (755-764)
著者名（敬称略）
室井 智之, 与語 圭一郎　他
所属
静岡大学学術院農学領域

抄訳

Gタンパク共役型受容体(GPCRs)は，多様な生理的機能に関わっており，創薬の標的因子として有望だが，まだ機能の不明なオーファン受容体も多い。我々は，オーファン受容体の１つであるGpr62がマウスにおいて雄の生殖細胞に発現していること，また，その発現が精子分化に伴って上昇することを見出した。また，GPR62は多くのGPCRsに保存されているBBXXBモチーフやDRYモチーフを欠いており，リガンドの非存在下でcAMPシグナルを活性化することを見出した。変異体を用いた解析から，これらのモチーフの欠損が恒常活性化能に関係していることが分かった。Gpr62遺伝子欠損マウスを作製し，生殖における働きを調べたが，KOマウスの生殖能力は正常で，精子の分化や運動性にも異常はなかった。これらの結果は，GPR62は恒常的にcAMPシグナルを活性化するGPCRsであるが雄の生殖能には必須ではないことを示している。一方，我々はGpr61がGpr62と同様の発現パターンを示すとともに，cAMPシグナルを活性化する恒常活性化能を有することを見出した。この結果はGPR62とGPR61は機能的冗長性を有し，協調的に精子の分化や機能に関与していることを示唆している。

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2017/10/26

ビタミンEの過剰摂取は、通常および高脂肪食摂取においても、卵巣摘出したメスやオスマウスの骨量を減少しない

論文タイトル
Excessive　Vitamin　E　Intake　Does　Not　Cause　Bone　Loss　in　Male　or　Ovariectomized　Female　Mice　Fed　Normal　or　High-Fat　Diets
論文タイトル（訳）
ビタミンEの過剰摂取は、通常および高脂肪食摂取においても、卵巣摘出したメスやオスマウスの骨量を減少しない
DOI
10.3945/jn.117.248575
ジャーナル名
Journal of Nutrition　American Society for Nutrition
巻号
Vol. 147 No. 10
著者名（敬称略）
藤原 葉子, 池上 寛子　他
所属
お茶の水女子大学大学院人間文化創成科学研究科　ライフサイエンス専攻食品栄養科学コース

抄訳

主要なビタミンEであるαトコフェロールの破骨細胞活性化作用が報告されたことから、ビタミンE過剰摂取の骨粗鬆症に対するリスクが危惧されたが、ビタミンEの骨に対する影響については十分な見解は得られていない。本研究では、過剰量のビタミンE摂取が骨に及ぼす影響を、雄マウスおよび閉経後モデル雌マウスで検討した。
C57BL/6J雄性マウスに過剰量のビタミンE（1000mg/kg）を含む通常脂肪食（16%脂肪）を18週間投与したが、骨への影響は観察されなかった。肥満時の影響を観察するために、0, 200, 500, 1000mg/kgのビタミンEを含む高脂肪食（46%脂肪）を投与したが、同様に影響は観察されなかった。さらに、卵巣摘出手術を行った閉経後モデル雌マウスに1000mg/kgのビタミンEを含む高脂肪食を8週間投与したが、悪影響は観察されなかった。
1000mg/kgのビタミンE投与はヒトの摂取上限の8倍に相当し、過剰量のビタミンEを摂取しても骨に対する悪影響は認められなかった。また、肥満や閉経に伴う骨粗鬆症のリスク上昇時にも、ビタミンEは骨に悪影響を及ぼさないことが明らかになった。

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2017/10/10

分界条床核主核の雌優位な性的二型細胞集団の性ホルモンに依存した性分化

論文タイトル
Gonadal　Hormone?Dependent　Sexual　Differentiation　of　a　Female―Biased　Sexually　Dimorphic　Cell　Group　in　the　Principal　Nucleus　of　the　Bed　Nucleus　of　the　Stria　Terminalis　in　Mice
論文タイトル（訳）
分界条床核主核の雌優位な性的二型細胞集団の性ホルモンに依存した性分化
DOI
10.1210/en.2017-00240
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.158 No.10 (3512?3525)
著者名（敬称略）
森下 雅大, 塚原 伸治　他
所属
埼玉大学理学部生体制御学科調節生理学研究室

抄訳

　これまでに知られていなかった性的二型の領域がマウスの視索前野と分界条床核の境界に存在することを我々は以前報告した。我々はこの領域を再調査し、この領域が雄優位な性的二型核である分界条床核主核の腹側領域の一部であり、雌優位な性差を示すことを明らかにした。さらに、分界条床核主核腹側部（BNSTpv）の性差は性ホルモンの影響を受けて形成されることを明らかにした。
　雄のBNSTpvは出生日の精巣除去により雌化し、雌のBNSTpvは周生期のテストステロン投与により雄化した。BNSTpvの性差は思春期前から見られたが、雌では思春期にBNSTpvの体積が増加し、雄ではBNSTpvのニューロンが脱落することで成熟期に性差が顕著になった。思春期前の精巣除去はBNSTpvの性分化に影響を及ぼさなかったが、思春期前の卵巣除去はBNSTpvの体積増加を抑制するとともにニューロンの脱落を引き起こした。新生仔期の精巣由来テストステロンにはBNSTpvを雄化する作用があり、思春期の卵巣由来ホルモンはBNSTpvの雌化に重要であることが示唆された。

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2017/08/30

雌メダカにおけるGnRH1ニューロンの高頻度発火活動は、脳下垂体GnRH1神経終末からのGnRH1ペプチド放出を引き起こす

論文タイトル
HighーFrequency　Firing　Activity　of　GnRH1　Neurons　in　Female　Medaka　Induces　the　Release　of　GnRH1　Peptide　From　Their　Nerve　Terminals　in　the　Pituitary
論文タイトル（訳）
雌メダカにおけるGnRH1ニューロンの高頻度発火活動は、脳下垂体GnRH1神経終末からのGnRH1ペプチド放出を引き起こす
DOI
10.1210/en.2017-00289
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.158 No.8 (2603?2617)
著者名（敬称略）
長谷部 政治, 岡 良隆
所属
東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻

抄訳

　脊椎動物の脳において、視床下部の生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)ニューロンは、GnRHペプチド放出を介して脳下垂体の黄体形成ホルモン(LH)分泌とそれに続く排卵を引き起こす。このGnRHペプチド放出の調節には、GnRHニューロンの発火活動が関与していることが示唆されていたが、それらの直接的な関係性については不明瞭であった。本研究では、2種類の遺伝子組み換えメダカ（GnRH1ニューロンにEGFP、LH細胞に蛍光Ca2+インジケーターIPを導入）の全脳in vitro標本を用いて電気生理学・Ca2+イメージングを行うことで、両者の関係性をより直接的に明らかにした。
　視床下部GnRH(GnRH1)ニューロン細胞体へのグルタミン酸局所投与により、それらの高頻度発火活動を引き起こすと、GnRH1ニューロンの軸索投射先である脳下垂体LH細胞で、軸索終末から放出されたGnRHペプチドが受容されたことによるCa2+応答が見られた。
本研究により、GnRH1ニューロンの細胞体における高頻度発火活動が、脳下垂体LH細胞に投射する軸索の終末からGnRH1ペプチド放出を引き起こすことが明らかとなった。

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2017/08/09

神経内分泌腫瘍に対する臨床試験においてPFSはOSのサロゲートエンドポイントとして妥当か

論文タイトル
Progression―free　survival　as　a　surrogate　endpoint　in　advanced　neuroendocrine　neoplasms
論文タイトル（訳）
神経内分泌腫瘍に対する臨床試験においてPFSはOSのサロゲートエンドポイントとして妥当か
DOI
10.1530/ERC-17-0197
ジャーナル名
Endocrine-Related Cancer　BioScientifica
巻号
Endocrine-Related Cancer Vol.24 No.9 (475-483)
著者名（敬称略）
今岡 大　他
所属
国立がん研究センター東病院肝胆膵内科

抄訳

悪性腫瘍を対象とした臨床試験におけるゴールドスタンダードは一般に全生存期間(OS)と考えられている。一方、神経内分泌腫瘍(NEN)を対象とした第III相試験においては、プライマリーエンドポイントとして無増悪生存期間(PFS)が用いられることが多いが、OSに対するPFSのサロゲートエンドポイントとしての妥当性は検証されたことがない。そこで、その妥当性を検証するためにシステマテックレビューが行われた。解析においてはデータベースを用いて電子的に文献が収集され、1996～2016年の間にNENを対象として行われた臨床試験を対象としたが、neuroendocrine carcinomaを含む試験は除外した。適格基準を満たす20試験が解析の対象となり、30の試験アームと2530人の患者が含まれた。試験アームごとの検討では、PFSはOSとの有意な相関を示したが(rs＝0.587)、客観的奏効率は有意な相関を示さなかった。サブグループ解析では、ソマトスタチンアナログ製剤の併用が許容されないサブグループで高い相関が認められた。これらの結果より、NENを対象とした臨床試験において、PFSはOSと相関しており、サロゲートエンドポイントとして許容されるものと考えられた。

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2017/08/07

食事摂取はGIP/PSG17を介して受精に影響を与える

論文タイトル
Food　Intake　Affects　SpermーEgg　Fusion　Through　the　GIP／PSG17　Axis　in　Mice
論文タイトル（訳）
食事摂取はGIP/PSG17を介して受精に影響を与える
DOI
10.1210/en.2016-1861
ジャーナル名
Endocrinology　Endocrine Society
巻号
Endocrinology Vol.158 No.7 (2134-2144)
著者名（敬称略）
清水 辰徳、山田 祐一郎　他
所属
秋田大学大学院医学研究科　医学専攻　病態制御医学系　内分泌・代謝・老年内科学講座

抄訳

過食や飢餓状態はともに生殖能を低下させることが知られているが、食事と生殖能をつなぐ分子機構は明らかにされていなかった。我々は、食事と男性の生殖能の関係に着目し研究を進めた。本研究では、摂食により小腸上部から分泌される消化管ホルモンGastric inhibitory polypeptide (GIP)の受容体がマウス精子細胞に発現し、受精に必須とされる卵側の因子CD9に結合するPSG17の発現を正に制御すること、PSG17が精子頭部に発現し、GIPシグナルを遮断したマウスの精子が野生型マウスの精子と比較して有意に卵との受精能が低いことを報告する。また、摂食によってGIPの血中濃度は上昇し、精巣でのPsg17発現も増加するが、長期間高脂肪食を負荷すると精巣のGIP受容体発現量が著明に低下し、GIP抵抗性が生じることも明らかになった。これらの結果は、飢餓によるGIP血中濃度の低下や、過食によるGIP受容体の発現量低下によってもたらされるGIPシグナルの低下が受精能を低下させることを示唆する。また、精巣におけるGIP抵抗性は、肥満症・糖尿病における男性不妊の一因と考えられることから、GIP抵抗性の改善が、肥満症・糖尿病における男性不妊の新たな治療法となることが期待される。

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2017/07/24

活性イオウ分子種は、活性中心のシステイン残基のS-ポリスルフィド化を介してCa2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼIVを不活性化する

論文タイトル
Reactive　sulfur　species　inactivate　Ca2+／calmodulin-dependent　protein　kinase　IV　via　Sーpolysulfidation　of　its　activeーsite　cysteine　residue
論文タイトル（訳）
活性イオウ分子種は、活性中心のシステイン残基のS-ポリスルフィド化を介してCa2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼIVを不活性化する
DOI
10.1042/BCJ20170092
ジャーナル名
Biochemical Journal　Biochemical Society
巻号
Biochemical Journal Vol.474 No.15 (2547-2562)
著者名（敬称略）
髙田 剛、渡邊 泰男　他
所属
昭和薬科大学医療薬学系薬理学研究室

抄訳

活性イオウ分子種（RSS）は、生体内で産生され非常に高い抗酸化能を示し、生体内のレドックス恒常性を維持している。加えて、標的タンパク質の特定のシステイン残基を多イオウ化修飾（-S-(S)n-H: S-ポリスルフィド化）することでタンパク質機能を調節している。一方、Ca2+/カルモデュリン（CaM）依存性プロテインキナーゼIV（CaMKIV）は、Ca2+/CaM結合と上流のキナーゼによるリン酸化修飾によってその活性が制御されている。本論文では、核内に局在するCaMKIVのRSSによる部位特異的S-ポリスルフィド化修飾によって、下流の遺伝子転写活性が抑制されていることを見いだした。さらに、これらの現象が小胞体ストレス時に作動していることを示唆した。つまり、小胞体ストレス時の新規応答システムの1つとして、RSSを介した新規CaMKIV活性阻害による遺伝子転写活性抑制があるのかもしれない。

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2017/06/19

膀胱癌のイメージングバイオマーカーとしての拡散強調MRI

論文タイトル
DWI　as　an　Imaging　Biomarker　for　Bladder　Cancer
論文タイトル（訳）
膀胱癌のイメージングバイオマーカーとしての拡散強調MRI
DOI
10.2214/AJR.17.17798
ジャーナル名
American Journal of Roentgenology　American Roentgen Ray Society
巻号
AJR June 2017, Volume 208, Number 6, 1218-1228.
著者名（敬称略）
吉田　宗一郎　他
所属
東京医科歯科大学大学院　医歯学総合研究科　腎泌尿器外科学

抄訳

膀胱癌の診療において、腫瘍の存在診断のみならず、進達度診断、悪性度や治療効果判定等の質的診断が求められる。拡散強調MRI (DWI)は組織内の水分子の動きである拡散現象を利用した機能的画像法であり、近年、膀胱癌の評価における臨床利用が進んでいる。DWIにて膀胱癌は明瞭かつ均一な高信号を呈し、その一方で膀胱内の尿の信号は良好に抑制されため、DWIは膀胱癌の描出に優れている。DWI信号は腫瘍組織の特徴を反映し、その信号の定量的指標である見かけの拡散係数(ADC値)は組織学的悪性度や生物学的悪性度を反映するイメージングバイオマーカーとなる。膀胱癌の再発評価、化学放射線療法に対する感受性予測や治療効果判定等の臨床経過の評価におけるDWI信号やADC値の有用性が示されている。さらに、DWIBS法の使用により、一度に全身のDWIを撮影可能となっており、転移性膀胱癌の評価における有用性の確立に期待される。

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