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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2022/10/13

プレシジョン医療における前立腺癌のアンドロゲン受容体変異

論文タイトル
Androgen receptor mutations for precision medicine in prostate cancer
論文タイトル（訳）
プレシジョン医療における前立腺癌のアンドロゲン受容体変異
DOI
10.1530/ERC-22-0140
ジャーナル名
Endocrine-Related Cancer
巻号
Endocrine-Related Cancer Volume 29: Issue 10 R143–R155
著者名（敬称略）
塩田　真己　他
所属
九州大学大学院医学研究院泌尿器科学分野

抄訳

進行性前立腺癌の治療には、アンドロゲン遮断療法やアビラテロン、エンザルタミドなどのアンドロゲン受容体（AR）経路阻害剤などのホルモン療法が広く用いられている。しかし、ほとんどの前立腺癌においてホルモン療法後に治療抵抗性が出現し、その原因のひとつとしてAR変異が知られている。前立腺癌では様々なAR変異が報告されているが、とりわけAR変異（L702H、W742L/C、H875Y、F877L、T878A/S）は治療抵抗性となった後に頻繁にみられる。興味深いことに、これらのホットスポット変異は、ステロイドや抗アンドロゲンなどのリガンドの結合親和性を変化させ、AR経路阻害剤に対する反応を変化させる可能性がある。現在、前立腺癌の治療において、ゲノム情報を活用して患者に適した治療を選択するプレシジョン医療は、ますます重要な役割を果たすようになってきている。AR変異とAR経路阻害剤の効果に関する臨床データが蓄積されつつあることから、AR変異の状態をリキッドバイオプシーによりモニタリングすることは、前立腺癌のプレシジョン医療を提供するための有望なアプローチである。しかし、前立腺癌におけるARホットスポット変異の臨床的意義に関する総説はほとんどないため、本総説では、AR変異に関する報告をまとめ、臨床利用へ向けた展望について考察した。

 

 

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2022/10/11

糖尿病クラスター分類によるサルコペニア予測：日本人前向きコホート研究

論文タイトル
Detecting Sarcopenia Risk by Diabetes Clustering: A Japanese Prospective Cohort Study
論文タイトル（訳）
糖尿病クラスター分類によるサルコペニア予測：日本人前向きコホート研究
DOI
10.1210/clinem/dgac430
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
巻号
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 107, Issue 10, October 2022, Pages 2729–2736
著者名（敬称略）
田辺 隼人,　島袋 充生　他
所属
福島県立医科大学 糖尿病内分泌代謝内科学講座

抄訳

糖尿病は、現在、1型、2型に分類する。2018年、北欧グループは人工知能解析で、成人発症糖尿病は5つのクラスター（群）にわかれることを報告し、福島医大グループは、日本人糖尿病も同様に5群にわかれることを確認した。糖尿病の臨床的特徴や合併症（腎症や冠動脈疾患）の割合が各群で違うことが様々な人種で報告されている。本研究は、糖尿病におけるサルコペニア発症率が各群で違うか検討した。対象は1型または2型糖尿病586名。観察開始時サルコペニアは38名（6.5%）。これを除外した548名を3年間前向きに観察し、55名がサルコペニア新規発症と診断された。1群（自己免疫型）と2群（重度インスリン欠乏型）が、サルコペニア発症の高リスク群と判明した。一方、従来の1型、2型糖尿病間でサルコペニアの発症頻度に差はなかった。本研究は、クラスター分類が、糖尿病患者のサルコペニアの予測や予防に有用である可能性を初めて示した。

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2022/10/03

Pseudoxanthomonas japonensisに由来するサブクラスB3メタロβラクタマーゼの特徴

論文タイトル
Biochemical Characterization of the Subclass B3 Metallo-β-Lactamase PJM-1 from Pseudoxanthomonas japonensis
論文タイトル（訳）
Pseudoxanthomonas japonensisに由来するサブクラスB3メタロβラクタマーゼの特徴
DOI
10.1128/aac.00691-22
ジャーナル名
Antimicrobial Agents and Chemotherapy
巻号
Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 2022  Volume 66  Issue 9  e00691-22
著者名（敬称略）
山田 景土　
所属
東邦大学 医学部微生物・感染症学講座

抄訳

　メタロβラクタマーゼ（MBL）は3つのサブクラス（B1, B2およびB3）に分類され、活性中心に亜鉛を有する高域スペクトラムなβラクタマーゼである。Pseudoxanthomonas japonensisは環境中に生息するブドウ糖非発酵性グラム陰性桿菌であり、環状ゲノム上（染色体性）にB3のMBL遺伝子(blaPJMと命名)を有する。本酵素遺伝子は、配列多様性を認めるものの、Pseudoxanthomonas属の中で、周辺配列を含めて高い保存性が認められた。また、これらの一部が確率は低いながら外来性に緑膿菌に運ばれたという事実も報告されており、Pseudoxanthomonasは薬剤耐性因子のプールになっている可能性も示唆されている。本研究では、blaPJMの遺伝的特徴に加え、pETシステムを用いたPJM大量発現系からPJMの精製、酵素学的機能解析を行なっている。

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2022/09/29

TIA-1プリオン様ドメインのALS変異は高度に凝縮した病原体構造を誘起する

論文タイトル
ALS mutations in the TIA-1 prion-like domain trigger highly condensed pathogenic structures
論文タイトル（訳）
TIA-1プリオン様ドメインのALS変異は高度に凝縮した病原体構造を誘起する
DOI
10.1073/pnas.2122523119
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
PNAS2022 Vol. 119 No. 38 e2122523119
著者名（敬称略）
関山　直孝　他
所属
京都大学大学院理学研究科生物科学専攻生物物理学教室構造生理学分科

抄訳

T-cell intracellular antigen-1（TIA-1）は、プリオン様ドメイン（PLD）の自己組織化を介してストレス顆粒の形成に関与している。TIA-1のPLDには、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やウェランダー遠位型ミオパチー（WDM）といった神経変性疾患に関連するアミノ酸変異が同定されていたが、これらの変異がPLDの自己組織化特性にどのような影響を及ぼすのかは不明であった。本研究ではこれらの変異が引き起こす微細な構造変化を明らかにした。NMR解析では、PLDの動的構造が5アミノ酸残基の物理化学的性質の協調により決定されることを示した。分子動力学シミュレーション、3次元電子線結晶構造解析、生化学的アッセイにより、ALS変異のP362LとA381Tはそれぞれ、ベータシート相互作用と高密度凝縮を誘導することにより、液滴形成を促進することが明らかとなった。これらの結果は、ALS変異が液滴形成とそれに続くアミロイド線維化を促進することを示唆しており、我々はこの凝縮過程が病原性を生み出しているのではないかと考えている。

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2022/09/22

PD-1/PD-L1抗体で治療された肺がん患者の帯状疱疹

論文タイトル
Herpes zoster in patients with lung cancer treated with PD-1/PD-L1 antibodies
論文タイトル（訳）
PD-1/PD-L1抗体で治療された肺がん患者の帯状疱疹
DOI
10.2217/imt-2021-0318
ジャーナル名
Immunotherapy
巻号
Immunotherapy　Ahead of Print
著者名（敬称略）
長井　良昭、萩原　弘一　他
所属
自治医科大学　呼吸器内科学部門

抄訳

【背景】帯状疱疹は、水痘帯状疱疹ウイルスの再活性化によって引き起こされ、免疫力の低下または悪性腫瘍と関連している。また、免疫システムが低下した状態から回復する際に見られる免疫再構築症候群として発生することも知られている。免疫チェックポイント阻害薬と帯状疱疹のリスクに関する臨床データは報告されていない。我々は、PD-1/PD-L1抗体またはEGFR-TKIのいずれかで治療された肺癌患者における帯状疱疹の発症を比較した。
【方法】149例のEGFR-TKIで治療されたEGFR-TKI治療群と136例のPD-1/PD-L1抗体で治療されたPD-1/PD-L1抗体治療群にてカプラン・マイヤー法を使用して帯状疱疹の発症を比較した。
【結果】帯状疱疹の発症は、PD-1/PD-L1抗体治療群で、EGFR-TKI治療群よりも有意に多かった（P=0.016、ハザード比=0.20） 、95% 信頼区間 = 0.048–0.84)。
【結論】PD-1/PD-L1抗体治療は帯状疱疹の発症に関与していた。臨床医は免疫チェックポイント阻害薬による帯状疱疹の発症に注意する必要がある。

 

 

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2022/09/22

(S)-エクオールは(R)-エクオールよりも破骨細胞形成抑制およびアポトーシス促進効果が高く、エストロゲン欠乏によるマウスの骨量減少を抑制する

論文タイトル
(S)-Equol is More Effective than (R)-Equol in Inhibiting Osteoclast Formation and Enhancing Osteoclast Apoptosis, and Reduces Estrogen Deficiency–Induced Bone Loss in Mice
論文タイトル（訳）
(S)-エクオールは(R)-エクオールよりも破骨細胞形成抑制およびアポトーシス促進効果が高く、エストロゲン欠乏によるマウスの骨量減少を抑制する
DOI
10.1093/jn/nxac130
ジャーナル名
Journal of Nutrition
巻号
Journal of Nutrition, Volume 152, Issue 8, August 2022, Pages 1831–1842
著者名（敬称略）
田中 未央里,　上原 万里子　他
所属
東京農業大学 応用生物科学部 食品安全健康学科 健康機能科学分野 生理機能学研究室

抄訳

エクオールは大豆イソフラボンのダイゼイン代謝産物であり、鏡像異性体のS体とR体が存在する。我々はこれまでにS体がラセミ体よりも高い骨量減少抑制効果を有することを報告したが、R体の効果は明らかでない。本研究では、エクオール鏡像異性体が骨代謝に及ぼす影響と詳細な作用機序について、破骨細胞及び骨粗鬆症モデルである卵巣摘出(OVX)マウスを用いて比較検討を行った。その結果、R体と比較してS体で強い破骨細胞分化抑制がみられたが、骨吸収シグナル経路(MAPK/NFκB)に対する影響に有意な差はなかった。一方で、S体のみが成熟破骨細胞のアポトーシスを促進し、この作用が両鏡像異性体の破骨細胞形成抑制効果の差に寄与していると考えられた。さらにS体及びR体を皮下投与したOVXマウスでは、S体のみ大腿骨の骨密度低下を抑制し、血中及び骨中のエクオール濃度はR体よりもS体で高値を示した。以上より、(S)-エクオールは(R)-エクオールと比較して高い骨吸収抑制作用を有し、骨疾患リスク低減の一助となる可能性が示唆された。

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2022/09/22

全身性エリテマトーデスの発症と増悪に関わる遺伝子発現異常の解明

論文タイトル
Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation
論文タイトル（訳）
全身性エリテマトーデスの発症と増悪に関わる遺伝子発現異常の解明
DOI
10.1016/j.cell.2022.07.021
ジャーナル名
Cell
巻号
Cell　Vol 185, Issue 18
著者名（敬称略）
中野正博、石垣和慶、 藤尾圭志 他
所属
理化学研究所　生命医科学研究センター 東京大学 大学院医学系研究科 内科学専攻　アレルギー・リウマチ学

抄訳

　全身性エリテマトーデス（SLE）は、多臓器に及ぶ自己免疫疾患で、病態と免疫経路の関連は不明である。本研究ではSLE患者136例と健常対照者89例から27種に及ぶ免疫細胞6,386サンプルのトランスクリプトームからなる大規模機能ゲノムデータベースを構築した。このデータベースにおいて、それぞれ非活動性SLEと健常対照者、および高活動性SLEと非活動性SLEにおける遺伝子発現を比較することで、疾患の発症を反映する「疾患状態シグネチャー」と疾患の増悪を反映する「疾患活動性シグネチャー」が同定された。疾患活動性シグネチャーが臓器病変や治療反応性と強く関連することが示された一方、GWASによって以前に同定されたSLEのリスクアレルとより密接に関連したのは、疾患活動性ではなく疾患状態シグネチャーであった。これらの知見は、SLEのバイオマーカーや治療標的を特定するために、疾患状態ではなく疾患活動性の遺伝子シグネチャーに今後注目することの重要性を示唆するものである。

 

 

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2022/09/08

乳がん細胞における低酸素応答性遺伝子の大規模な核内配置の決定

論文タイトル
Large-scale mapping of positional changes of hypoxia-responsive genes upon activation
論文タイトル（訳）
乳がん細胞における低酸素応答性遺伝子の大規模な核内配置の決定
DOI
10.1091/mbc.E21-11-0593
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell
巻号
Molecular Biology of the Cell　Volume 33, Issue 8
著者名（敬称略）
中山 恒　他
所属
旭川医科大学　医学部　薬理学講座

抄訳

　私たちの体内の臓器や細胞は、活動状態の変化や疾患に伴い、低酸素環境に曝される。このような状況下で、細胞の生理機能を調節して、適応に働くのが低酸素応答である。低酸素応答時には多数の遺伝子の発現が誘導される。遺伝子の発現に重要な働きをする要素として、転写因子やクロマチン構造があるが、低酸素下におけるクロマチン構造の知見はほとんどなかった。本研究では、乳がん細胞を低酸素環境で培養した後、新しい実験手法HIPMap法を用いて、遺伝子の核内配置をイメージングで解析し、低酸素に応答して多数の低酸素応答性遺伝子が核内でポジションを変化させていることを明らかにした。さらに、ポジションの変化は、核の内側・外側に向かって移動するものの２タイプに分けられ、その移動度は遺伝子よって異なっていた。一方で、核内で遺伝子が移動する方向と遺伝子発現の間には有意な相関は認められなかった。
低酸素環境が、がんの進展を促すことは、これまでに多数報告されている。その根本的なメカニズムは、低酸素に応答した遺伝子発現である。核内の遺伝子のポジションはクロマチン構造と密接に関わっており、遺伝子発現のON/OFFを担う要素である。本研究成果は、低酸素下でのがんの遺伝子発現を担う分子メカニズムの一端を明らかにしたもので、核内での遺伝子配置の変化を制御できれば、がんの遺伝子発現様式を書き換えて、がん進展を抑制する手法につながることが期待される。

 

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2022/09/06

トリプトファン蛍光プローブによるシアノバクテリア時計タンパク質KaiCのリズミックな構造変化の検出

論文タイトル
Highly sensitive tryptophan fluorescence probe for detecting rhythmic conformational changes of KaiC in the cyanobacterial circadian clock system
論文タイトル（訳）
トリプトファン蛍光プローブによるシアノバクテリア時計タンパク質KaiCのリズミックな構造変化の検出
DOI
10.1042/BCJ20210544
ジャーナル名
Biochemical Journal
巻号
Biochemical Journal Vol.479, No.14 (1505–1515)
著者名（敬称略）
向山 厚　古池 美彦  山下 栄樹　秋山 修志
所属
分子科学研究所　協奏分子システム研究センター　階層分子システム解析研究部門

抄訳

シアノバクテリア概日時計の中核を担う時計タンパク質KaiCはN末端側のCIドメインとC末端側のCIIドメインから構成され、ATPと結合することでリングが積み重なった6量体構造をとる。KaiCは他の時計タンパク質であるKaiA、KaiBとの離合集散を介して、24時間周期でCIIドメインの2カ所のアミノ酸残基（S431、T432）をリズミカルに自己リン酸化・自己脱リン酸化を繰り返す。本論文では、概日時計の源振動といえるKaiCのリズミックな構造変化を高感度に検出するためのトリプトファン(Trp)蛍光プローブ挿入部位を探索した。その結果、リン酸化部位近傍にTrpを挿入したKaiC変異体ではリズムの安定性や周期長を保ちつつ、Trp蛍光を指標としたリズムの振幅が10倍以上増加することを見出した。KaiCのリン酸部位周辺の構造転移は結晶構造解析による先行研究において報告されていたが、今回の結果は溶液中における実際の反応サイクル中においてもリン酸化部位周辺が位相依存的に大規模に変化することを実証した成果である。

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2022/09/06

III型プロコラーゲンは、通常の小胞状および管状のキャリアーによって、小胞体からゴルジ装置へと輸送される

論文タイトル
Endoplasmic reticulum–to–Golgi trafficking of procollagen III via conventional vesicular and tubular carriers
論文タイトル（訳）
III型プロコラーゲンは、通常の小胞状および管状のキャリアーによって、小胞体からゴルジ装置へと輸送される
DOI
10.1091/mbc.E21-07-0372
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell
巻号
Molecular Biology of the Cell　Volume 33, Issue 3
著者名（敬称略）
平田 幸大, 細川 暢子　他
所属
京都大学 医生物学研究所 再生組織構築研究部門

抄訳

コラーゲンは細胞外マトリックスを構成する主要なタンパク質で、小胞体で生合成された後にゴルジ装置を通って細胞外に分泌される。コラーゲンは3本のα鎖が集まって固いトリプルヘリクスを形成し、その長さは300-400 nmもある。このように大きなタンパク質が、どのようにして小胞体からゴルジ装置へと輸送されるかについては十分理解されていない。そこで本研究では線維形成性コラーゲンの細胞内輸送機構を解明するため、GFP融合タンパク質を作製し、ライブセルイメージング法を用いて解析した。プロコラーゲン分子は小胞体内でプロリン水酸化を受けて成熟するが、III型プロコラーゲンはこの過程で、液-液相分離様の液滴を形成した。この大きな液滴には小胞体シャペロンタンパク質が含まれており、ER exit siteがその周囲を取り囲んでいた。その後、III型プロコラーゲンは、小胞状および管状のキャリアーによって、小胞体からゴルジ装置へと輸送される事が明らかとなった。このキャリアーは、ERGIC53やRAB1Bといったマーカータンパク質を含んでおり、またこの輸送にはTANGO1とCUL3という分子が必要であった。さらにIII型プロコラーゲンは通常の積み荷タンパク質と同じ小胞に乗って輸送されることが明らかになった。以上の結果から、III型プロコラーゲンは通常より大きな小胞によってER exit siteから出芽し、すぐにERGIC(小胞体-ゴルジ中間区画)と融合した後、通常の積み荷タンパク質と同様の経路でゴルジ装置へ運ばれると考えられる。

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