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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2019/07/11

シアノバクテリアF1-ATPaseのγサブユニットの持つβ-ヘアピン構造には酵素活性の制御機能がある

論文タイトル
The β-hairpin region of the cyanobacterial F1-ATPase γ-subunit plays a regulatory role in the enzyme activity
論文タイトル（訳）
シアノバクテリアF1-ATPaseのγサブユニットの持つβ-ヘアピン構造には酵素活性の制御機能がある
DOI
10.1042/BCJ20190242
ジャーナル名
Biochemical Journal
巻号
Vol. 476 No. 12 (1771-1780)
著者名（敬称略）
秋山 健太郎, 久堀 徹　他
所属
東京工業大学 科学技術創成研究院 化学生命科学研究所

抄訳

葉緑体とシアノバクテリアのATP合成酵素（FoF1）は，光合成電子伝達系と協働して働き，生命のエネルギー源であるATPを合成している．興味深いことに，光合成生物由来のFoF1のγサブユニットには，ミトコンドリアやバクテリアの酵素には見られない35-40アミノ酸で構成される特有の挿入配列がある．最近の構造解析により，この挿入配列が柔軟なβ-ヘアピン構造をとり，複合体分子内では酵素活性に影響する場所に位置していることが明らかになった．そこで，本研究ではこのβ-ヘアピン構造の可動性に注目してその周辺にCys残基を導入し，それによって形成されるジスルフィド結合を用いてβ-ヘアピン構造の動きを固定できる変異体を作製した．そして，ATP加水分解活性と活性制御がどのように変化するかを調べた．その結果，β-ヘアピン構造の下部を固定すると，ATP加水活性とADP阻害のpH依存性が著しく低下した．また，β-ヘアピン構造の上部はεサブユニットの結合によって構造が変化し，ε阻害を促進することが分かった．これらの結果は，光合成生物だけが持っている挿入配列がATP加水分解を制御し，生体内ATP濃度の維持管理に必要不可欠であることを示唆している．

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2019/07/04

マウスES細胞視床下部分化誘導系後期に残存するRax陽性細胞はTanycytesと類似する

論文タイトル
Tanycyte-Like Cells Derived From Mouse Embryonic Stem Culture Show Hypothalamic Neural Stem/Progenitor Cell Functions
論文タイトル（訳）
マウスES細胞視床下部分化誘導系後期に残存するRax陽性細胞はTanycytesと類似する
DOI
10.1210/en.2019-00105
ジャーナル名
Endocrinology
巻号
Vol.160 No.7 (1701–1718)
著者名（敬称略）
加納 麻弓子, 須賀 英隆　他
所属
名古屋大学大学院医学研究科 糖尿病・内分泌内科学

抄訳

Tanycytesは成体視床下部における神経幹／前駆細胞と考えられている。胎児発生初期に視床下部前駆細胞に広範に認められる転写因子Raxが、それ以後もTanycytesには発現し続けることが特徴である。本研究ではこのRax発現に着目することで、マウスES細胞からのTanycytes様細胞を見出すことに成功した。マウスES細胞視床下部分化誘導系後期におけるRax陽性細胞をsortingし、その性質を評価した。SortしたRax陽性細胞は、Sox2、Vimentin、Nestinなどの神経幹／前駆細胞マーカーを発現し、さらに成熟したTanycytesに特徴的なDio2やGpr50の発現を認めた。Rax陽性細胞はFGF2依存性に自己増殖を行い、継代可能なNeurosphereを形成すること、さらに視床下部ニューロンやグリアなど三系統の神経系細胞への分化能を有することから、視床下部神経幹／前駆細胞としての性質を持つことが示唆された。

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2019/06/24

日本人高齢者における乳製品摂取と機能障害のリスクについて：久山町研究

論文タイトル
Dairy consumption and risk of functional disability in an elderly Japanese population: the Hisayama Study
論文タイトル（訳）
日本人高齢者における乳製品摂取と機能障害のリスクについて：久山町研究
DOI
10.1093/ajcn/nqz040
ジャーナル名
American Journal of Clinical Nutrition
巻号
American Journal of Clinical Nutrition Vol.109 No.6 (1664–1671)
著者名（敬称略）
吉田　大悟 他
所属
九州大学大学院医学研究院　衛生・公衆衛生学分野

抄訳

【目的】地域高齢者における乳製品摂取が将来の生活機能およびADL障害の発生に及ぼす影響を検討した。
【方法】生活機能とADLが自立した地域高齢者859人を7年間追跡した。生活機能は老研式活動能力指標、ADLはBarthel Indexで評価し、それぞれ1項目以上できない場合を障害ありとした。乳製品摂取量は、半定量式食物摂取頻度調査票を用いて算出し、残差法でエネルギー調整後4分位に分けて検討した。ポアソン回帰モデルを用いて相対危険を算出した。
【結果】生活機能障害の発生リスクは、乳製品摂取量の増加に伴い有意に低下した（傾向性P値=0.001）。乳製品摂取量の第１分位に対する第４分位の生活機能障害発生の相対危険（多変量調整後）は、0.74（95％信頼区間0.61-0.90）と有意に低かった。さらに乳製品摂取はADL障害の発生リスクとも有意な負の関連を認めた（傾向性P値=0.04）。一方で、これらの負の関連はたんぱく質摂取量をモデルに入れて調整すると減弱した。
【結論】地域高齢者において、乳製品の高摂取はおそらくたんぱく質摂取の増加を介して、将来の生活機能障害やADL障害の発生リスクの低下と関連する事が示唆された。

 

 

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2019/05/31

脳血管構造に応じた脳動脈瘤破裂率の違いは、脳動脈瘤の血行力学的環境の相違に依存している

論文タイトル
Differences in Cerebral Aneurysm Rupture Rate According to Arterial Anatomies Depend on the Hemodynamic Environment
論文タイトル（訳）
脳血管構造に応じた脳動脈瘤破裂率の違いは、脳動脈瘤の血行力学的環境の相違に依存している
DOI
10.3174/ajnr.A6030
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 40, No. 5 (834-839)
著者名（敬称略）
福田　俊一 他
所属
国立病院機構　京都医療センター　脳神経外科

抄訳

目的：脳動脈瘤はその大きさと発生部位に応じて破裂率が有意に異なるが、そのメカニズムは不明である。そこで、計算流体力学 (CFD) 解析を用いてこれらの脳血管構造関連破裂リスクが脳動脈瘤の血行力学的環境に依存しているかどうかを検討した。
方法：国立病院機構共同臨床研究CFD ABO Studyの461登録症例から84例（Acom瘤42例 MCA瘤42例）の3DCTAと頚動脈エコー結果を用いて拍動流によるCFD解析を行い、血行力学指標と既知の破裂予測因子（年齢 性別 高血圧 喫煙歴 部位 大きさ）との関連を多変量解析で検討した。
結果：瘤の大きさは、壁ずり応力の大きさや時間的な乱れを表す指標と有意な相関を認めた。部位の違いでは、ずり応力の大きさと有意な相関を認め、乱れの指標に関しては多方向性の乱れの指標NtransWSSのみと有意な相関を認めた。他の既知の破裂リスクでは有意な相関は見られなかった。すべての指標の中でNtransWSSが部位と大きさ双方に対し最も高いオッズ比を示した。新たに提案した血管構造指標AAIは、ずり応力の大きさ・乱れに対し強い相関を示した。
結論：脳動脈瘤の大きさや部位による破裂率の違いは、瘤の血行力学的環境の相違を反映している可能性が示唆された。部位と大きさでは破裂の血行力学的要因が異なっていると考えられる。

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2019/05/27

Sex-lethalによる精子二型の形成

論文タイトル
Dimorphic sperm formation by Sex-lethal
論文タイトル（訳）
Sex-lethalによる精子二型の形成
DOI
10.1073/pnas.1820101116
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
PNAS May 21, 2019 116 (21) 10412-10417
著者名（敬称略）
酒井 弘貴　新美 輝幸　他
所属
大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 基礎生物学研究所 進化発生研究部門

抄訳

性メカニズムは多様性に富み、昆虫では性決定の最上流遺伝子は近縁種であっても異なることが知られている。このことから、ある種では性決定最上流遺伝子として働く遺伝子が、他の種では全く異なる機能を持つ可能性が考えられる。本研究では、ショウジョウバエの性決定最上流遺伝子であるSex-lethal（Sxl）遺伝子に着目した。鱗翅目昆虫（ガとチョウの仲間）のモデル生物であるカイコにおけるSxl遺伝子の機能を類推するため、Sxl遺伝子の発現パターンを調べたところ、精巣で高発現していることが判明した。カイコの精巣では受精する精子である有核精子と、自身は受精しないが有核精子の受精に必要な無核精子の二種類の精子が形成される。ゲノム編集技術を用いて作出したSxl変異体の解析により、Sxl遺伝子は正常な無核精子の形成に必須であること、及び無核精子は雌の交尾嚢から受精嚢への有核精子の移動に必須であることが明らかとなった。

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2019/05/23

脳アミロイド血管症におけるタキシフォリンの多面的神経保護作用

論文タイトル
Pleiotropic neuroprotective effects of taxifolin in cerebral amyloid angiopathy
論文タイトル（訳）
脳アミロイド血管症におけるタキシフォリンの多面的神経保護作用
DOI
10.1073/pnas.1901659116
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻号
PNAS May 14, 2019 116 (20) 10031-10038
著者名（敬称略）
井上 隆之　田中 将志　他
所属
健康科学大学健康科学部理学療法学科

抄訳

脳アミロイド血管症（CAA）は、アミロイドβ（Aβ）が脳血管に集積し、脳血管の機能障害や脳出血をもたらすことで、認知症発症･進展と密接に関わる疾患である。アルツハイマー病（AD）においても高頻度で認められ、CAAとADは相互に深く関連すると考えられる。よって、CAAの効果的予防法･治療戦略の開発は喫緊の課題である。
我々はこれまで、認知症発症･進展と関連するCAAのモデルマウスにて、シベリアカラマツ等の植物に含まれるフラボノイド･タキシフォリンの経口投与により、脳内血流量の改善、脳内Aβ量の減少（脳からの排出促進）とともに、認知機能低下が抑制されることを認めてきた（Acta Neuropathol Commun 2017）。そこで本研究では、タキシフォリンが有する作用のさらなる解明のため、タキシフォリンの経口投与は脳内の神経傷害因子に対しどのような作用を発揮するかについて詳細な検討を行った。その結果、血液脳関門のタキシフォリンに対する透過性は微量であるにもかかわらず、タキシフォリンを経口投与したマウスでは、海馬及び大脳皮質のいずれにおいても、脳内のAβ産生･分泌系に関わるApoE–ERK1/2–APP系が抑制されて、脳内Aβ産生自体が減少することを見出した。また、これまでゲノムワイド関連解析から認知症との関連が示唆され、脳ではミクログリア特異的に発現する細胞表面分子･TREM2について、TREM2発現亢進は脳内炎症増悪と関連すること、さらにタキシフォリン投与によりTREM2陽性細胞の脳内集積が抑制され、脳内炎症が抑制されることを認めた。また、タキシフォリンは、他の神経傷害因子であるグルタミン酸や活性酸素のレベルに対しても抑制効果を発揮した。これらの神経保護効果と一致して、脳内のアポトーシス指標はタキシフォリン経口投与マウスにて低値であった。
以上より、CAAモデルマウスに経口投与したタキシフォリンは、脳内にてAβ産生抑制を始めとする多面的な神経保護作用を発揮することで、認知機能低下の抑制に寄与すると考えられた。これらの知見は、CAAに対する新規予防・治療戦略の開発に貢献することが期待される。

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2019/05/20

ヘッジホッグ経路関連がんのゲノム診断、腫瘍微小環境及び標的治療

論文タイトル
Genomic testing, tumor microenvironment and targeted therapy of Hedgehog-related human cancers
論文タイトル（訳）
ヘッジホッグ経路関連がんのゲノム診断、腫瘍微小環境及び標的治療
DOI
10.1042/CS20180845
ジャーナル名
Clinical Science
巻号
Vol.130 No.8 (953-970)
著者名（敬称略）
加藤 勝
所属
国立がん研究センター　オミックスネットワーク部門

抄訳

ヘッジホッグ（Hh）シグナルはSmoothened (SMO)-GLI及びSMO-RhoA経路等に伝達される。がん細胞内におけるHhシグナル活性化は、幹細胞の自己複製、腫瘍細胞の生存増殖、浸潤転移を促進する。がん微小環境おけるヘッジホッグシグナル活性化は、血管新生、線維化、免疫回避、がん疼痛等を惹起する。Hh経路に関連する遺伝子異常は、基底細胞がんや髄芽腫において高頻度に認められ、乳がん、大腸がん、胃がん、膵がんなどにおいても低頻度に認められる。基底細胞がん患者に対するHh経路阻害剤vismodegib或いはsonidegibの単独療法、並びに急性骨髄性白血病患者に対するHh経路阻害剤glasdegibの併用療法が、米国食品医薬品局 (FDA) により承認されている。Hh経路下流の遺伝子異常やWNT-β-catenin経路の活性化により、Hh経路阻害剤に対する治療抵抗性が誘導される。Hh経路阻害剤による腫瘍免疫賦活作用に着目して、vismodegibと免疫チェックポイント阻害剤pembrolizumabとの併用療法の治験が進行中である。

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2019/05/14

分子疫学解析法を用いた山形県における肺炎マイコプラズマの学校内および家族内感染の検討

論文タイトル
Polyclonal spread of multiple genotypes of Mycoplasma pneumoniae in semi-closed settings in Yamagata, Japan
論文タイトル（訳）
分子疫学解析法を用いた山形県における肺炎マイコプラズマの学校内および家族内感染の検討
DOI
10.1099/jmm.0.000969
ジャーナル名
Journal of Medical Microbiology 　Microbiology Society
巻号
Journal of Medical Microbiology Vol. 68 Issue. 5 (785-790)
著者名（敬称略）
鈴木 裕　他
所属
山形県立中央病院 検査部

抄訳

肺炎マイコプラズマ（Mp）は主に小児および若年者の気道感染症の起因菌として重要である。我々は2011年～2013年に山形県で複数の遺伝子型のMpが同時に流行したことを以前報告した1)。本研究では、学校や家庭などの準閉鎖的環境におけるMp伝播の特徴を明らかにするために、同期間に山形県で確認されたMpの学校内および家族内感染事例に属する患者の情報とMp分離株の遺伝子型を併せて解析した。その結果、16の家族内感染事例のうち87.5%（14/16）では単一遺伝子型のMpが分離されたのに対して、単一遺伝子型のMpによる学校内感染事例は半数以下（5/11, 45.5%）に留まった。最大の学校内感染事例について患者の学年とクラスの情報を加えて分析したところ、各遺伝子型のMpは複数の学年から分離され、同一クラスの患者同士でも半数で遺伝子型が異なっていた。本研究では、家族間でMp遺伝子型の一致率が高かったことから、Mp伝播の場として家庭の重要性が示された。また、学校内では、Mpの伝播はクラス以外の場でも起きている可能性が示された。1) Suzuki Y, et al., Jpn J Infect Dis. 2017;70:642–646.

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2019/05/13

原発性副甲状腺機能亢進症マウスモデルの頭蓋骨において、DMP1低下はFGF23発現を促進させる

論文タイトル
Attenuated Dentin Matrix Protein 1 Enhances Fibroblast Growth Factor 23 in Calvaria in a Primary Hyperparathyroidism Model
論文タイトル（訳）
原発性副甲状腺機能亢進症マウスモデルの頭蓋骨において、DMP1低下はFGF23発現を促進させる
DOI
10.1210/en.2019-00017
ジャーナル名
Endocrinology
巻号
Vol.160 No.5 (1348–1358)
著者名（敬称略）
永田 友貴　他
所属
大阪市立大学大学院 医学研究科 代謝内分泌病態内科学

抄訳

原発性副甲状腺機能亢進症では副甲状腺ホルモン(PTH)によって骨組織で発現する線維芽細胞増殖因子23 (FGF23)の分泌は増加する。また、骨で発現するDentin matrix protein 1 (DMP1)はFGF23発現を抑制し、PTHで発現低下するが、原発性副甲状腺機能亢進症の病態における役割は不明であった。今回の検討で、原発性副甲状腺機能亢進症モデルマウスおよび骨芽細胞の培養系において、PTHによるFGF23上昇およびDMP1低下を確認した。その機序として、PKA経路の活性化がFGF23は増加、DMP1は抑制することをin vitroで証明した。さらにsiRNAによるDmp1発現抑制は、PTHと相加的に転写因子CREBリン酸化およびFgf23発現を上昇させた。以上より、原発性副甲状腺機能亢進症の病態の一部として、過剰なPTHが骨組織に直接作用するだけでなく、Dmp1発現抑制を介することでFgf23発現増加が促進されることが示唆された。

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2019/05/13

2型糖尿病におけるレム睡眠中の無呼吸低呼吸指数と糖尿病網膜症との関連

論文タイトル
Apnea Hypopnea Index During Rapid Eye Movement Sleep With Diabetic Retinopathy in Patients With Type 2 Diabetes
論文タイトル（訳）
2型糖尿病におけるレム睡眠中の無呼吸低呼吸指数と糖尿病網膜症との関連
DOI
10.1210/jc.2018-00946
ジャーナル名
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
巻号
Vol.104 No.6 (2075–2082)
著者名（敬称略）
西村 明洋　他
所属
虎の門病院内分泌代謝科（糖尿病・代謝部門）

抄訳

睡眠時無呼吸症候群(OSA)は糖尿病網膜症(DR)を含む糖尿病慢性合併症のリスク因子となる可能性が示唆されている. 一方, 従来OSAの重症度を評価する指標としては無呼吸低呼吸指数(AHI)が用いられてきたが, ノンレム睡眠中のAHI(NREM-AHI)よりもレム睡眠中のAHI(REM-AHI)のほうが高血圧症の発症やHbA1cと強く関連することが近年報告され, REM-AHIがOSAの新たな指標として注目されている. しかしREM-AHIとDRとの関連はこれまで報告されていない. そこで我々は当院通院中の2型糖尿病症例で終夜ポリソムノグラフィを施行した症例を対象としてREM-AHIとDRとの関連を横断的に検討した. 複数のDRリスク因子で補正した多変量解析の結果, REM-AHIはDRと独立した関連を有する一方でNREM-AHIはDRと関連しないことが示された. この解析で補正したリスク因子の中には(既報でREM-AHIとの関連が示されている)高血圧症やHbA1cも含まれていることから, REM-AHIは高血圧や高血糖を介さずともDRのリスク因子となる可能性が今回初めて明らかとなった. 我々の検討では糖尿病性腎臓病(DKD)とREM/NREM-AHIについても同様の関連を認めており(現在投稿準備中), REM-AHIが糖尿病慢性合併症の新たなリスク因子となる可能性がある.

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