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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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2014/04/02

ヘリコバクター・ピロリCagAと胃がん：ヒット＆ラン発がんのパラダイム

論文タイトル
Helicobacter　pylori　CagA　and　Gastric　Cancer:　A　Paradigm　for　Hit-and-Run　Carcinogenesis
論文タイトル（訳）
ヘリコバクター・ピロリCagAと胃がん：ヒット＆ラン発がんのパラダイム
DOI
10.1016/j.chom.2014.02.008
ジャーナル名
Cell Host and Microbe　Cell Press
巻号
Volume 15, Issue 3, 306-316, 12 March 2014
著者名（敬称略）
畠山 昌則
所属
東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学分野

抄訳

胃がんは全世界がん死亡の第二位を占め、毎年約７０万人がこの悪性腫瘍で命を落としている。一部の例外を除き、胃がん発症にはCagAタンパク質を産生するヘリコバクター・ピロリの胃内持続感染が必須の役割を担う。ピロリ菌CagAはホ乳動物に悪性腫瘍を引き起こすことが証明されている唯一の細菌タンパク質であり、菌が保有するミクロの注射針（IV型分泌機構）を介して胃上皮細胞内に直接注入される。胃上皮細胞内に侵入したCagAは異常な足場タンパク質として機能し、複数の細胞内シグナル伝達系を並行して障害する。CagAにより生成された異常シグナルは細胞がん化を直接促すと同時に、遺伝的不安定性を増大させる。一方、胃がん発症過程において本質的な役割を担うにも関わらず、一旦生成された胃がん細胞の形質維持にCagAはもはや不要となる。この事実は、ピロリ菌CagAがかかわる胃発がんプロセスがヒット＆ラン機構で進行することを示している。胃がん発症の初期段階においてCagAが担う発がん活性は、CagAが同時に誘導する遺伝的不安定性を基盤にゲノム内に蓄積するゲノム・エピゲノム変異に漸次置き換えられ「がん前駆細胞」内に固定されていくと考えられる。

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2014/03/26

ヤギにおいて生殖制御中枢を促進する嗅覚分子の同定

論文タイトル
Identification　of　an　Olfactory　Signal　Molecule　that　Activates　the　Central　Regulator　of　Reproduction　in　Goats
論文タイトル（訳）
ヤギにおいて生殖制御中枢を促進する嗅覚分子の同定
DOI
10.1016/j.cub.2014.01.073
ジャーナル名
Current Biology　Cell Press
巻号
Volume 24, Issue 6, 681-686, 27 February 2014
著者名（敬称略）
村田健、武内ゆかり　他
所属
東京大学大学院農学生命科学研究科　応用動物科学専攻

抄訳

フェロモンは、「ある個体が放出し、同種の他個体が受容したときに特定の行動や生理的変化を誘起する物質」と定義され、嗅覚系を介した同種間のコミュニケーションに重要な役割を果たしている。哺乳類では、攻撃行動や性行動などを誘起する「行動を制御するフェロモン」は同定されており、その作用機構も明らかにされてきたが、雌の性成熟を早めたり発情を誘起するなどの効果をもつ「内分泌系を制御するフェロモン」に関しては不明な点が少なくなかった。本研究では、ヤギにおいて非繁殖期の雌が、雄の匂いを感じることで排卵と発情が誘起される「雄効果」に着目し、生殖制御中枢に促進的に作用するフェロモンとして、4-ethyloctanalという新奇の揮発性化合物を同定した。この化合物は、雄ヤギの頭部より放出される多くの物質の中から、雌ヤギにおける脳の生殖制御中枢活動をリアルタイムで観測できるバイオアッセイ法によって同定された。雌における生殖制御中枢活動の促進を明瞭に示すフェロモンの同定は、哺乳類では本成果が初めてであり、今後は本知見をもとに、フェロモンを用いた家畜の繁殖制御方法の開発などへの展開が期待される。

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2014/03/26

PDI ファミリータンパク質ERp46の新規ドメイン構造と機能的役割の解明

論文タイトル
Radically　Different　Thioredoxin　Domain　Arrangement　of　Radically　Different　Thioredoxin　Domain　Arrangement　of　ERp46，　an　Efficient　Disulfide　Bond　Introducer　of　the　Mammalian　PDI　Family
論文タイトル（訳）
PDI ファミリータンパク質ERp46の新規ドメイン構造と機能的役割の解明
DOI
10.1016/j.str.2013.12.013
ジャーナル名
Structure　Cell Press
巻号
Volume 22, Issue 3, 431-443, 23 January 2014
著者名（敬称略）
小島理恵子、奥村正樹、稲葉謙次
所属
九州大学生体防御医学研究所・東北大学多元物質科学研究所

抄訳

哺乳動物細胞の小胞体には２０種類以上のProtein Disulfide Isomerase (PDI)ファミリータンパク質が存在するが、個々の因子の生理的機能はほとんど解明されていない。2013年に我々は、新たに見つかったPDI酸化酵素Peroxiredoxin-4 (Prx4) がPDIファミリータンパク質の中でもERp46に対して特に高い酸化活性を有することを報告した (Sato et al., Sci. Rep. 2013)。本研究ではERp46の構造とPrx4とERp46を介した基質へのジスルフィド導入経路の分子機構を解明するに至った。ERp46は3つのチオレドキシンドメイン(Trx)から成るが、この内Trx1, Trx2のX線結晶構造をそれぞれ2.5Å，0.95Åの分解能で決定し、さらにTrx2とPrx4のC末端領域の複合体の結晶構造を0.92Åの分解能で決定することにより、ERp46-Prx4間の特異的な結合様式を明らかした。さらに、X線小角散乱法によりERp46の全長構造のモデリングを行った結果、ERp46は他のPDIファミリータンパク質にはみられない新規な「開いたV字構造」をとることが明らかになった。さらに系統的な生化学機能解析により、ERp46は開いたV字構造上で活性部位を溶媒に露出させ、アンフォールドした基質にランダムかつ迅速にジスルフィド結合を導入するのに対し、PDIはU字構造内部の疎水性ポケットにフォールディング中間体を取り込み、互いに向き合った活性部位が協調的にはたらくことで効率よくジスルフィド結合の組換えを行うことを提唱した。本研究により、ERp46が他のPDIファミリータンパク質では例にみない新規のドメイン構造をもち、タンパク質の酸化的フォールディングの初期過程においてジスルフィド結合導入に特化した機能を有することが明らかとなった。

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2014/03/19

下垂体腺腫の腫瘍性状の予測：3T-MRIを使用した造影FIESTA法による評価

論文タイトル
Tumor Consistency of Pituitary Macroadenomas: Predictive Analysis on the Basis of Imaging Features with Contrast-Enhanced 3D FIESTA at 3T
論文タイトル（訳）
下垂体腺腫の腫瘍性状の予測：3T-MRIを使用した造影FIESTA法による評価
DOI
10.3174/ajnr.A3667
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology 　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 35, No. 2 (297-303)
著者名（敬称略）
山本　淳考　他
所属
産業医科大学　医学部　脳神経外科

抄訳

手術の際に視野が限られる下垂体腺腫の外科的治療において、その腫瘍性状（硬さ）を術前に予測することが重要である。本研究では、腫瘍性状予測の観点から、造影FIESTA法の有用性について検討を行った。29症例の下垂体腺腫の患者に対して通常の頭部MRシーケンスに加えて造影FIESTA法を使用し術前に全例撮影を施行。2名の放射線科医が、造影FIESTA、造影T1強調画像およびT2強調画像について評価を行った。また、手術所見から、脳神経外科医が下垂体腺腫の性状について2群（やわらかい、硬い）に分類した。最後に、MR画像所見と下垂体腺腫の硬さ、コラーゲン含有量および術後の残存腫瘍サイズとの関係について統計学的解析を行った。下垂体腺腫のMR画像所見として、比較的均一な信号を呈する場合 (solid type) と、腫瘍内部に複数の点状の高信号を含む場合 (mosaic type) の2群に分類された。この分類において、造影FIESTA法は、他のシーケンスと比較し、有意に腫瘍性状との相関を認めた。Mosaic typeと比較し、solid typeでは、腫瘍が硬く、コラーゲン含有量が多く、術後残存腫瘍が大きい傾向にあった。下垂体腺腫において、造影FIESTA法は、コラーゲン含有量を反映した腫瘍性状（硬さ）に関する付加情報を術前に提供できる可能性が示唆された。

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2014/03/19

グリオーマ患者を対象とした62Cu-ATSM-PETイメージング; FDG-, MET-PETとの比較検討

論文タイトル
62Cu-Diacetyl-Bis (N4-Methylthiosemicarbazone) PET in Human Gliomas: Comparative Study with [18F] Fluorodeoxyglucose and L-Methyl-[11C]Methionine PET
論文タイトル（訳）
グリオーマ患者を対象とした62Cu-ATSM-PETイメージング; FDG-, MET-PETとの比較検討
DOI
10.3174/ajnr.A3679
ジャーナル名
American Journal of Neuroradiology 　American Society of Neuroradiology
巻号
American Journal of Neuroradiology Vol. 35, No. 2 (278-284)
著者名（敬称略）
立石健祐　川原信隆 他
所属
横浜市立大学附属病院脳神経外科

抄訳

62Cu-Diacetyl-Bis (N4-Methylthiosemicarbazone) (62Cu-ATSM)はPETにおける低酸素イメージング剤として開発された。本研究ではグリオーマ患者を対象に62Cu-ATSM-PETを施行し、MRI、 [18F]Fluorodeoxyglucose (FDG-), 及びL-Methyl-[11C]Methionine (MET-PET)との比較検討を行うことにより62Cu-ATSM-PETの意義付けを図ることを目的とした。対象及び方法；10例の神経膠芽腫を含む23例のグリオーマ患者に対し62Cu-ATSM, FDG-PETを施行した。19例ではMET-PETを追加した。全症例で直後に手術を施行し、得られた病理診断とPET所見との対比を図った。また各PETトレーサー及びMRI所見との比較の為に半定量的解析と共に、集積亢進領域の定性的解析かつ体積での評価を行った。 結果；神経膠芽腫において62Cu-ATSM及びMETは有意な集積亢進を認めた。神経膠芽腫に対する陽性反応的中度はMET-PET, 陰性反応的中度は62Cu-ATSM-PETが最も高かった。神経膠芽腫における62Cu-ATSM集積亢進は体積による検討ではFDG, METと有意に相関したものの、集積亢進領域はFDGの半数、METでは全例において不均一性を示した。結論; 低酸素イメージング剤62Cu-ATSMは術前に神経膠芽腫を予測しうる有用なトレーサーと考えられた。更に62Cu-ATSM-PETを従来のMRI, PET検査と併用することで低酸素領域を同定し、その結果治療抵抗領域への治療につながる可能性が示唆された。

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2014/02/27

プロリン水酸化酵素の阻害は炎症と細胞外マトリックスの破壊を抑制し、腹部動脈瘤の形成を抑制する。

論文タイトル
Suppression　of　abdominal　aortic　aneurysm　formation　by　inhibition　of　prolyl　hydroxylase　domain　protein　through　attenuation　of　inflammation　and　extracellular　matrix　disruption
論文タイトル（訳）
プロリン水酸化酵素の阻害は炎症と細胞外マトリックスの破壊を抑制し、腹部動脈瘤の形成を抑制する。
DOI
10.1042/CS20130435
ジャーナル名
Clinical Science　Portland Press
巻号
Vol.126 No.9 671-678
著者名（敬称略）
渡邉 亜矢、市来 俊弘　他
所属
九州大学大学院医学研究院　循環器内科学

抄訳

プロリン水酸化酵素タンパク（PHD）の阻害剤である塩化コバルト（以下CoCl2）が、腹部大動脈瘤（AAA）の進展に及ぼす効果について検討した。腹部大動脈瘤はC57BL6/Jマウスの腹部大動脈に塩化カルシウム（CaCl2）を塗布し作成した（AAA群）。0.9%塩化ナトリウム溶液を用いてsham対照群（SHAM群）を作成した。また、CoCl2は0.05％溶液を飲水投与した（AAA/CoCl2群）。手術後1週間及び6週間後に腹部大動脈を摘出し、解析した。CaCl2塗布後6週後のマウスでは、SHAM群と比較しAAA群では大動脈径の拡大とマクロファージの浸潤の増加を認めた。AAA/CoCl2群ではAAA群と比較し、瘤径の拡大とマクロファージの浸潤は抑制されていた。炎症性サイトカインの発現や、マトリクスメタロプロテイナーゼ９及び２の活性はAAA群で上昇し、AAA/CoCl2群で抑制されていた。サイトカインの発現やMMPの活性は術後1週間目のAAA群でも増加していた。AAA/CoCl2群でその増加が抑制されており、核内因子κB（NF-κB）のリン酸化の抑制を伴っていた。CaCl2塗布によって誘導されるマウス腹部大動脈瘤の形成において、CoCl2による治療は、炎症と細胞外マトリクスの破壊を抑制し、AAAの進展を抑制した。この結果は、PHDがAAAの進展において重要な役割を果たしていることを示唆し、PHD阻害剤がAAAの進展予防を目的とする治療おいて有用である可能性があると考えられる。

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2013/09/07

細胞核内のDNAの濃度が染色体の凝縮に影響する

論文タイトル
Intranuclear　DNA　density　affects　chromosome　condensation　in　metazoans
論文タイトル（訳）
細胞核内のDNAの濃度が染色体の凝縮に影響する
DOI
10.1091/mbc.E13-01-0043
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell　American Society for Cell Biology
巻号
Mol. Biol. Cell August 1 2013 vol. 24 no. 15 2442-2453
著者名（敬称略）
原　裕貴、木村　暁　他
所属
大学共同利用機関法人　国立遺伝学研究所　細胞建築研究室

抄訳

遺伝情報を担う染色体は、細胞が分裂する際には凝縮し、一本一本の染色体が「分裂期染色体」と呼ばれる棒状の構造を形成します。同じ個体の中でも、DNAの塩基配列の長さは変わらないのに、分裂期染色体の長さは変わることが知られています。本論文では、染色体凝縮が「細胞核内のDNAの濃度」により制御されるとする新しいメカニズムが提唱されました。まず、線虫C. elegansを用いて、初期胚発生過程において、細胞核が徐々に小さくなる過程で、分裂期染色体の長さも徐々に短くなることを見いだしました。遺伝子操作により細胞核のサイズを変化させると、それに相関して分裂期染色体の長さも変化しました。分裂期染色体の長さは細胞核内のDNAの量にも相関しました。このことは、間期核内で染色体一本あたりの核の大きさが大きいほど分裂期染色体は長くなることを示しています。さらに、カエル卵の無細胞系を利用して細胞核のサイズを小さくしてから分裂期染色体を形成させると、やはり分裂期染色体は通常よりも短くなることを見いだしました。以上の観察は、染色体の凝縮が核の大きさやDNAの量といった物理的な制約をうけることを示す新たな知見です。

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2013/07/09

グリア細胞が脳傷害から神経を守るカルシウム機構の解明

論文タイトル
Calcium-dependent　N-cadherin　up-regulation　mediates　reactive　astrogliosis　and　neuroprotection　after　brain　injury　
論文タイトル（訳）
グリア細胞が脳傷害から神経を守るカルシウム機構の解明
DOI
10.1073/pnas.1300378110
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences　National Academy of Sciences
巻号
PNAS 2013 110 (28) 11612-11617; published ahead of print June 24, 2013, doi:10.1073/pnas.1300378110
著者名（敬称略）
金丸和典、飯野 正光　他
所属
東京大学大学院医学系研究科　細胞分子薬理学教室

抄訳

脳内において神経細胞を取り囲むように存在するグリア細胞は、その数が神経細胞を凌ぎます。通常、グリア細胞は神経細胞の信号伝達をサポートすると考えられています。しかし、てんかんや脳梗塞などの脳疾患、あるいは脳挫傷などの外傷により脳がダメージを受けると、グリア細胞は「通常型」から「病態型」へと姿を変えて神経細胞を保護する機能を獲得します。このような変化が起こるメカニズムには不明な点が多く残されていますが、私たちは、そのメカニズムの一端を明らかにしました。グリア細胞内のカルシウム濃度の変化が、通常型から病態型への変化と神経細胞を保護する作用を獲得するために重要であることが分かりました。

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2013/04/22

初期化を阻害する転写因子が分化を促進する

論文タイトル
Transcription　factors　interfering　with　dedifferentiation　induce　cell　type-specific　transcriptional　profiles　
論文タイトル（訳）
初期化を阻害する転写因子が分化を促進する
DOI
10.1073/pnas.1220200110
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences　National Academy of Sciences
巻号
PNAS 2013 110 (16) 6412-6417; published ahead of print April 2, 2013, doi:10.1073/pnas.1220200110
著者名（敬称略）
引地 貴亮、升井 伸治　他
所属
京都大学 iPS細胞研究所初期化機構研究部門

抄訳

転写因子は、遺伝子の発現を調節することで、細胞の初期化や分化を制御するが、そのメカニズムの理解は断片的である。本研究では、初期化と分化を転写制御で統合的に理解するモデルを報告する。 神経系細胞に特異的に発現する158転写因子をリストアップし、それらを過剰発現させたところ、初期化する効率を下げる（iPS細胞化に干渉する）因子が少数存在した。これらの因子を肝臓細胞などに導入したところ、神経系細胞を誘導できた。また、同様に肝臓の細胞でiPS細胞化に干渉する因子は、既に肝臓細胞へと誘導することが知られている転写因子だった。これらの結果から、細胞特異的発現プロファイルを強く維持するコア因子は、iPS細胞化に強く干渉すること、すなわち初期化には細胞特異的発現プロファイルの抑制が必要であることがわかった。今後は、干渉を指標に様々な分化細胞でコア因子同定が期待される。

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2013/01/28

転写因子Jdp2は骨恒常性と細菌感染防御を破骨細胞と好中球の分化を制御することで調節する

論文タイトル
The　Transcription　Factor　Jdp2　Controls　Bone　Homeostasis　and　Antibacterial　Immunity　by　Regulating　Osteoclast　and　Neutrophil　Differentiation　
論文タイトル（訳）
転写因子Jdp2は骨恒常性と細菌感染防御を破骨細胞と好中球の分化を制御することで調節する
DOI
10.1016/j.immuni.2012.08.022
ジャーナル名
Immunity　Cell Press
巻号
Immunity Volume 37, Issue 6, 14 December 2012, Pages 1024-1036
著者名（敬称略）
丸山　健太、審良　静男　他
所属
大阪大学免疫学フロンティア研究センター　自然免疫学研究室

抄訳

Jdp2はAP-1ファミリーに属する転写因子であり、破骨細胞分化やヒストンアセチル化制御に関与することが知られている。しかし、血球分化におけるその機能や個体レベルでの生理的意義については謎に包まれていた。そこでJdp2ノックアウトマウスを作成し解析したところ、このマウスがin vivoにおける破骨細胞分化の障害により大理石骨病を発症することを発見した。さらに我々は、Jdp2ノックアウトマウスが黄色ブドウ球菌やカンジダに対し易感染であることを見出し、その原因が分化マーカーLy6Gの発現が減弱した機能異常を有する好中球にあることを明らかにした。好中球のJdp2はC/EBPaと結合しその転写活性を最終分化段階において抑制することで好中球機能（殺菌能、好中球細胞外トラップ形成や自発的なアポトーシス）を最適化させていた。また、好中球の分化マーカーLy6GはATF3によって抑制され、Jdp2はATF3のプロモーター領域に結合してヒストンを脱アセチル化することでATF3の発現を抑制し、適切な分化状態を作り出していた。以上より、Jdp2はin vivoにおける骨恒常性と細菌感染防御を、破骨細胞と好中球分化に特異的な遺伝子の発現調節を介して複雑に制御していることが明らかとなった。

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