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国内研究者論文紹介

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ユサコでは日本人の論文が掲載された海外学術雑誌に注目して、随時ご紹介しております。

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日本人論文紹介：一覧

2012/06/21

Fruitlessタンパク質は拮抗的な作用を持った二つのクロマチン因子を動員することによって個々のニューロンに性的二型を作り出す

論文タイトル
Fruitless　Recruits　Two　Antagonistic　Chromatin　Factors　to　Establish　Single-Neuron　Sexual　Dimorphism　
論文タイトル（訳）
Fruitlessタンパク質は拮抗的な作用を持った二つのクロマチン因子を動員することによって個々のニューロンに性的二型を作り出す
DOI
10.1016/j.cell.2012.04.025
ジャーナル名
Cell　Cell Press
巻号
Volume 149, Issue 6, 1327-1338, 8 June 2012
著者名（敬称略）
伊藤弘樹、山元大輔　他
所属
東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻　脳機能解析構築学講座 脳機能遺伝分野

抄訳

ショウジョウバエのfruitless(fru)遺伝子は推定転写因子をコードし、神経回路に性的二型を生み出すことを通じて雄の性行動の生成に寄与する。今回、Fruが転写補助因子のBonus (Bon, 哺乳類TIF1相同分子)と複合体を形成し、Bonはさらにクロマチン制御因子のHDAC1(Histone deacetylase 1)またはHP1a(Heterochromatin protein 1a)を動員することが明らかとなった。HDAC1は形態の性的二型を示すmALニューロン群の雄化を促進し、HP1aはそれに拮抗する。すなわち野生型雄でHDAC1をノックダウンすると、fruの機能低下型変異体と同様、mALニューロン群中に雌型の細胞が出現し、一方fru変異体でHP1aをノックダウンすると雄型の細胞が増加した。雌雄中間型の細胞はいずれの場合も出現しなかった。つまりこれらのタンパク質は、個々のニューロンの性的特徴を全か無か式に切り換えるスイッチとして働く。

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2012/06/21

補体分子C1qはWntシグナル活性化を通じて老化の表現型を誘導する

論文タイトル
Complement　C1q　Activates　Canonical　Wnt　Signaling　and　Promotes　Aging-Related　Phenotypes　
論文タイトル（訳）
補体分子C1qはWntシグナル活性化を通じて老化の表現型を誘導する
DOI
10.1016/j.cell.2012.03.047
ジャーナル名
Cell　Cell Press
巻号
Volume 149, Issue 6, 1298-1313, 8 June 2012
著者名（敬称略）
内藤篤彦、小室一成　他
所属
大阪大学　大学院医学系研究科　循環器内科学
大阪大学　大学院医学系研究科　心血管再生医学

抄訳

近年、血中のWntシグナル活性化物質が老化を誘導することが報告されたが、その分子の正体は不明であった。
　血清のWntシグナル活性化能は加齢マウスだけでなく、心不全モデルマウスでも亢進していたことから、心不全モデルマウスの血清から新規Wntシグナル活性化物質として補体分子C1qを同定した。C1qはWnt受容体であるFrizzledに結合後、C1r, C1sの活性化を介してWnt共受容体であるLRP5/6を切断することでWntシグナルを活性化した。C1q欠損マウスでは全身でWnt標的遺伝子の発現低下が認められ、老化に伴う全身のWntシグナル活性化も認められなかった。
　加齢に伴い、骨格筋障害後の再生能が低下する。若齢マウスにC1qを投与すると同様に再生能低下が認められる一方、C1sに対する中和抗体を投与することで、加齢に伴う再生能低下が改善され、C1q欠損マウスでは加齢に伴う再生能低下が軽度であった。これらの結果はC1qがWntシグナル活性化を介し老化の表現型の一つである骨格筋障害後の再生能低下を引き起こすことを示している。

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2012/06/21

3.0-T MRIと1.5-T MRIによるマンモグラフィで認められたスピクラ腫瘤の描出能の比較

論文タイトル
Comparison　of　3-　and　1.5-T　Dynamic　Breast　MRI　for　Visualization　of　Spiculated　Masses　Previously　Identified　Using　Mammography　
論文タイトル（訳）
3.0-T MRIと1.5-T MRIによるマンモグラフィで認められたスピクラ腫瘤の描出能の比較
DOI
10.2214/AJR.11.7463
ジャーナル名
American Journal of Roentgenology　American Roentgen Ray Society
巻号
June 2012 vol. 198 no. 6 W611-W617
著者名（敬称略）
植松孝悦　他
所属
静岡県立静岡がんセンター 生理検査科

抄訳

スピクラという乳癌画像診断において重要な微細構造について16ch breast coil併用 3.0-T MRIと4ch breast coil併用1.5-T MRIにおいて、その描出能について比較検討した。対象はマンモグラフィで明らかなスピクラ腫瘤を示して乳腺MRIを施行された乳癌120症例（3.0-T MRI71症例、1.5T- MRI49症例）。乳腺MRI読影経験豊富な3人の放射線専門医が判定した。3.0-T MRIは両側横断像と片側矢状断像、1.5T- MRIは両側横断像について、各々スピクラの描出能について視覚的に比較した。結果はスピクラの描出能においてultrathin slice撮像法を用いた3.0-T MRIの片側矢状断像が3.0-T MRIの両側横断像と1.5-T MRIの両側横断像に比し統計学的に有意に優れていた(p = 0.009 and p = 0.004)。１ｃm未満の小病変のスピクラ描出能においても、ultrathin slice撮像法を用いた3.0-T MRIの片側矢状断像が、1.5T -MRIの両側横断像に比し統計学的に有意に優れていた(p = 0.029)。以上より、脂肪抑制併用両側乳房撮像法を用いて高い時間分解能を保持したままin-planeとthrough-plane において高分解能撮像が容易にできる3.0-T MRIはスピクラという乳癌画像診断において重要な微細構造の描出において1.5-T MRIより優れることが証明された。よって3.0-T MRIから得られる超高分解能画像は乳腺MRIの質的診断能の向上に寄与すると考えられるが、3.0-T MRIの能力を十分に生かすためには我々の用いた撮像プロトコルのように創意工夫が必要である。

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2012/06/18

光化学系II蛋白質（Thermosynechococcus vulcanus由来）においてアミノ酸軸配位子がクロロフィル二量体の正電荷状態に与える影響

論文タイトル
Influence　of　the　Axial　Ligand　on　the　Cationic　Properties　of　the　Chlorophyll　Pair　in　hotosystem　II　from　Thermosynechococcus　vulcanus　
論文タイトル（訳）
光化学系II蛋白質（Thermosynechococcus vulcanus由来）においてアミノ酸軸配位子がクロロフィル二量体の正電荷状態に与える影響
DOI
10.1016/j.bpj.2012.04.016
ジャーナル名
Biophysical Journal　Cell Press
巻号
Volume 102, Issue 11, 2634-2640, 6 June 2012
著者名（敬称略）
斉藤圭亮、石北　央　他
所属
京都大学　生命科学系キャリアパス形成ユニット 石北グループ

抄訳

光化学系II蛋白質にはPD1, PD2クロロフィルから構成されるクロロフィル二量体が存在する。Thermosynechococcus vulcanus由来の光化学系II結晶構造に理論計算を適応し、PD1のアミノ酸軸配位子（D1-His198）が1）PD1、PD2の酸化還元電位に及ぼす影響、２）正電荷分布比（PD1+ : PD2+）に及ぼす影響を解析した。D1-H198Qアミノ酸変異体では、両クロロフィルの電位と正電荷分布比は野生型に比べ、変化しなかった。しかし、D1-H198A変異体ではPD1側の酸化還元電位は上昇し、結果として正電荷はPD1、PD2上により均等に分布した。Ala変異体で空いたPD1の配位部位に水分子を軸配位子として挿入して計算を行うと、電位・正電荷分布比共に野生型と同じ値に戻った。実験では電位・正電荷分布比共に野生型とほぼ同じであることが既知なので、今回の結果は、「D1-H198A変異体における水分子の配位」の存在を立証するものである。

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2012/06/13

mVam2依存のエンドサイトーシス経路によってマウス初期胚の骨形成因子(BMP)シグナルのパターンが制御される

論文タイトル
Spatial　Restriction　of　Bone　Morphogenetic　Protein　Signaling　in　Mouse　Gastrula　through　the　mVam2-Dependent　Endocytic　Pathway　
論文タイトル（訳）
mVam2依存のエンドサイトーシス経路によってマウス初期胚の骨形成因子(BMP)シグナルのパターンが制御される
DOI
10.1016/j.devcel.2012.05.009
ジャーナル名
Developmental Cell　Cell Press
巻号
Volume 22, Issue 6, 1163-1175, 12 June 2012
著者名（敬称略）
和田洋　他
所属
大阪大学 産業科学研究所 生体機能科学研究分野

抄訳

細胞外のシグナルは細胞膜上の受容体によって受け取られ、活性化された受容体は細胞基質のメディエーターを活性化して、遺伝子発現の調節や細胞骨格のリモデリング、あるいは細胞死などの諸反応を引き起こす。受容体はエンドサイトーシスにより後期エンドソーム・リソソームに運搬されることによって細胞基質より隔離され、シグナル伝達がOFFになるとされる。さまざまなシグナル伝達が受精卵から前後左右背腹軸をもつ胎仔の発生を制御している。初期発生は比較的短時間で進行するため、シグナル伝達をOFFにする機構は重要なポイントであるが、後期エンドソーム・リソソームが果たす役割は不明であった。本研究では後期エンドソームの膜融合に機能するmVam2/mVps41遺伝子を欠損するマウスを作出し、初期胚臓側内胚葉のリソソームの形成にmVam2機能が必須であることを見出した。mVam2欠損細胞ではBMP・BMP受容体が後期エンドソーム様オルガネラに蓄積し、BMPシグナルをOFFにすることができない。これと良く対応して、mVam2欠損胚ではBMPシグナルが異所的に亢進し、胚体中胚葉の欠落・予定神経外胚葉領域での細胞死が起き、胚の形態形成が停止する。すなわち、mVam2によるエンドソームダイナミクスがBMPシグナル活性を適切に制御しており、マウス初期胚の空間パターン構築に必須な機能を果たしていることを明らかにした。

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2012/06/08

Hsp70を核に運搬する分子Hikeshiは熱ショックストレスによる核ダメージから細胞を守る

論文タイトル
Hikeshi，　a　Nuclear　Import　Carrier　for　Hsp70s，　Protects　Cells　from　Heat　Shock-Induced　Nuclear　Damage　
論文タイトル（訳）
Hsp70を核に運搬する分子Hikeshiは熱ショックストレスによる核ダメージから細胞を守る
DOI
10.1016/j.cell.2012.02.058
ジャーナル名
Cell　Cell Press
巻号
Volume 149, Issue 3, 578-589, 27 April 2012
著者名（敬称略）
小瀬真吾　今本尚子
所属
理化学研究所 基幹研究所 今本細胞核機能研究室

抄訳

核-細胞質間分子流通は主にImportinβファミリーに属する運搬体分子によって行われる。しかし、ストレス応答時には、Importinβファミリー分子による輸送活性が顕著に低下する。本論文では、分子シャペロンHsc70/Hsp70のストレス応答性核局在化機構の解析を行った。その結果、熱ショック時にはImportinβファミリー分子とは全く異なる新しい輸送経路が機能していることを明らかにし、その運搬体分子をHikeshi（火消し）と命名した。Hikeshiは、ATP型Hsp70に強く結合し、熱ショック時にHsp70を細胞質から核に運搬する機能をもつ。さらに、siRNA処理によってHikeshiの輸送経路を抑制した細胞は、熱ストレス後の生存率が低下し、熱ショック応答からの回復が顕著に遅れることを明らかとなった。本研究によって、熱ストレス時のHikeshi輸送経路と分子シャペロンHsp70の核内機能の重要性を示された。

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2012/05/28

共生細菌による殺虫剤抵抗性

論文タイトル
Symbiont-mediated　insecticide　resistance　
論文タイトル（訳）
共生細菌による殺虫剤抵抗性
DOI
10.1073/pnas.1200231109
ジャーナル名
Proceedings of the National Academy of Sciences　National Academy of Sciences
巻号
Published online before print April 23, 2012, doi: 10.1073/pnas.1200231109
著者名（敬称略）
菊池義智　他
所属
産業技術総合研究所　生物プロセス研究部門　環境生物機能開発研究グループ

抄訳

害虫の殺虫剤抵抗性は世界中で大きな問題となっている。抵抗性のメカニズムとしては解毒機構の活性化や標的タンパクの構造変化などが知られるが、いずれも昆虫自身の遺伝子によって決まる性質だと考えられてきた。本研究では、害虫が殺虫剤分解菌を体内に共生させることで殺虫剤抵抗性になるという、これまでまったく知られていなかった抵抗性の発達メカニズムを発見したので報告する。ダイズの害虫であるホソヘリカメムシは消化管に「盲嚢」と呼ばれる袋状の組織を多数発達させており、その中にBurkholderia属細菌を保持している。このカメムシは共生細菌を母子間伝達せず、毎世代環境土壌中から共生細菌を獲得する。我々は野外調査と操作実験により、農耕地土壌中には殺虫剤であるフェニトロチオンを分解できるBurkholderiaが生息しており、ホソヘリカメムシがこれを取り込むことで殺虫剤抵抗性になることを実証した。さらに、農耕地土壌にフェニトロチオンを連続散布したところ、フェニトロチオン分解菌の土壌中密度が上昇し、これに伴いフェニトロチオン分解菌を取り込むカメムシの頻度も増大することを明らかにした。このことは、殺虫剤の散布が土壌微生物叢に影響を及ぼし、これが害虫の殺虫剤抵抗性化を引き起こす可能性を示している。

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2012/05/28

ユビキチン結合モチーフUIMをもつAnkrd13ファミリータンパク質による増殖因子受容体のエンドサイトーシス制御

論文タイトル
The　Ankrd　13　family　of　UIM-bearing　proteins　regulates　EGF　receptor　endocytosis　from　the　plasma　membrane　
論文タイトル（訳）
ユビキチン結合モチーフUIMをもつAnkrd13ファミリータンパク質による増殖因子受容体のエンドサイトーシス制御
DOI
10.1091/mbc.E11-09-0817
ジャーナル名
Molecular Biology of the Cell　American Society for Cell Biology
巻号
April 1, 2012 vol. 23 no. 7 1343-1353
著者名（敬称略）
丹野秀崇、駒田雅之　他
所属
東京工業大学 大学院生命理工学研究科 生体システム専攻 細胞生物学分野　駒田研究室

抄訳

増殖因子により細胞膜上で活性化された増殖因子受容体は、エンドサイトーシスされてリソソームに運ばれ分解される。この受容体ダウンレギュレーションは、細胞の過増殖・癌化を防ぐ重要な調節機構である。活性化された受容体はリジン(K)63連結型のポリユビキチン化を受け、これが受容体のエンドサイトーシスを始動するシグナルとなる。本論文では、ユビキチン結合モチーフUIMをもつ新規タンパク質ファミリーAnkrd13 A, B, Dの細胞機能の解析を行った。ヒト培養細胞を上皮細胞増殖因子EGFで刺激すると、細胞膜上でAnkrd13がUIMを介してEGF受容体に結合した。また、Ankrd13はエンドサイトーシス・シグナルとして働くK63ポリユビキチン鎖と選択的に結合した。そして、Ankrd13やそのドメイン欠失変異体の過剰発現はEGF受容体のエンドサイトーシスを阻害した。以上から、Ankrd13はUIMを介して細胞膜上でK63ポリユビキチン化された増殖因子受容体を認識し、そのエンドサイトーシスを制御することが示された。

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2012/05/28

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は血管新生を抑制する

論文タイトル
Acetylcholinesterase　inhibitors　attenuate　angiogenesis　
論文タイトル（訳）
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は血管新生を抑制する
DOI
10.1042/CS20110633
ジャーナル名
Clinical Science　Portland Press
巻号
August 2012 | Vol.123 No.4 | 241-249
著者名（敬称略）
宮崎良平、市來俊弘　他
所属
九州大学 医学研究院 先端心血管治療学講座

抄訳

ドネペジルはアルツハイマー病患者の治療に用いられる可逆性のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。近年、ドネペジルの投与が炎症性サイトカインの産生を抑制すること、また炎症は血管新生に重要な役割を果たす事が報告されている。そこでドネペジルが血管新生に及ぼす影響を検討した。ドネペジル投与はマウス下肢虚血モデルにおいて血流の回復を抑制し、虚血下肢の毛細血管密度を減少させた。構造の異なるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるフィゾスチグミンでも同様の結果が得られた。ドネペジル投与を受けたマウスの虚血下肢ではインターロイキン(IL)-1βとvascular endothelial growth factor (VEGF)の発現が低下していた。ドネペジル投与を受けたマウスの虚血下肢にIL-1βを投与すると，VEGFの発現が増加し、血流低下や毛細血管密度低下が回復した。またドネペジルを投与したマウスの虚血下肢では対照群と比べてAktのリン酸化が低下していた。これらのデータより、ドネペジルによるアセチルコリンの増加が、Akt活性化を抑制し、IL-1βの産生／VEGF誘導を抑制するため血管新生が抑制されると考えられた。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が新規の血管新生抑制薬となる可能性が示唆された。

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2012/05/28

黄色ブドウ球菌由来莢膜合成酵素CapFは2つの機能ドメインからなるユニークな構造を有する

論文タイトル
Crystal　structure　of　the　enzyme　CapF　of　Staphylococcus　aureus　reveals　a　unique　architecture　composed　of　two　functional　domains　
論文タイトル（訳）
黄色ブドウ球菌由来莢膜合成酵素CapFは2つの機能ドメインからなるユニークな構造を有する
DOI
10.1042/BJ20112049
ジャーナル名
Biochemical Journal　Portland Press
巻号
May 2012 | Vol.443 | Issue 3| 671-680
著者名（敬称略）
宮房 孝光、津本浩平　他
所属
東京大学医科学研究所疾患プロテオミクスラボラトリー　新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻疾患蛋白質工学分野　工学系研究科化学生命工学専攻

抄訳

莢膜は細胞壁の外側に発現される多糖類であり、黄色ブドウ球菌の重要な病原因子の一つである。CapFはこの莢膜の合成に必須な酵素であり、創薬標的と見なしうる。本論文では、CapFのX線結晶構造解析、酵素機能解析を行い、また補酵素であるNADPHとの特異的な相互作用を等温滴定型熱量測定により観察した。
　X線結晶構造解析の結果、CapFは2つの独立したドメイン（N末端ドメイン、C末端ドメイン）を有していることが明らかとなった。これらのドメインを分割した変異体を作成し、酵素機能解析を進めたところ、C末端ドメインがC3-エピマー化反応に必須であること、N末端ドメインがC4-還元反応を触媒していることが示された。後者はNADPHの還元力を要するが、このNADPHはCapFに包摂されておらず1反応毎に1分子が消費されていた。等温滴定型熱量測定の結果はNADPHとCapFの親和性はNADPHが反応後にNADP+へと酸化されることにより40倍程度低下することを示しており、この親和性の変化によりNADPHの結合/放出、還元反応が加速しているものと考察される。このような活性制御機構の報告は今までになく、CapFに特有のメカニズムである可能性がある。

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